অনকোলজি ড্রাগ উন্নয়ন একটি পরিচিত সমস্যা আছে। একজন প্রার্থী প্রাণীর মডেলে টিউমার সঙ্কুচিত করতে পারে, একটি পরিষ্কার ডোজ-প্রতিক্রিয়া দেখাতে পারে এবং প্রতিটি আণবিক পরীক্ষায় তার লক্ষ্যকে আঘাত করতে পারে, তারপর রোগীদের ক্ষেত্রে প্রায় কিছুই করতে পারে না।
যখন এটি ঘটে, মডেলটি খুব কমই পুরো সমস্যা হয়। প্রায়শই মডেলটিকে জিজ্ঞাসা করা প্রশ্নটি মডেলটি আসলে কী দেখাতে পারে তার সাথে মেলে না।
পশুর মডেল মানুষের ক্যান্সারের ছোট সংস্করণ নয়। এগুলি রোগের কয়েকটি নির্বাচিত বৈশিষ্ট্য পুনরুত্পাদনের জন্য নির্মিত পরীক্ষামূলক ব্যবস্থা। একটি মডেল কী সংরক্ষণ করে এবং থেরাপিউটিক হাইপোথিসিস কিসের উপর নির্ভর করে তার মধ্যে মিলের মতোই কার্যকর।
সুতরাং যে প্রশ্নটি গুরুত্বপূর্ণ তা হল না "এই মডেলটি কি মানুষের ক্যান্সারের মতো দেখাচ্ছে?" এটি "এই মডেলটি কি জীববিজ্ঞান রাখে যা সিদ্ধান্ত নেয় যে এই ওষুধটি কাজ করবে কিনা?"
একটি মডেলের ভবিষ্যদ্বাণীমূলক মান প্রসঙ্গের উপর নির্ভর করে
ক্যান্সার একটি রোগ নয়। একই অঙ্গের দুটি টিউমার মিউটেশন, সিগন্যালিং, স্ট্রোমা, ভাস্কুলেচার, ইমিউন ইনফিলট্রেট এবং ড্রাগের সংবেদনশীলতায় ভিন্ন হতে পারে। একটি মডেল কী ভবিষ্যদ্বাণী করতে পারে তা নির্ভর করে এই বৈশিষ্ট্যগুলির মধ্যে কোনটি পুনরুত্পাদন ঘটবে তার উপর।
শক্তিশালী টার্গেট এক্সপ্রেশন সহ একটি মডেল দেখানোর জন্য উপযুক্ত হতে পারে যে একটি ড্রাগ তার লক্ষ্যকে আবদ্ধ করে, এবং যদি নিচের দিকের পথ, রক্ত সরবরাহ বা ইমিউন প্রসঙ্গে ভুল হয় তবে প্রতিক্রিয়া ভবিষ্যদ্বাণী করার জন্য অকেজো।
লক্ষ্যযুক্ত থেরাপির জন্য এই পার্থক্যটি সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ। দেখানো যে একটি মাদক তার লক্ষ্য নিযুক্ত করা একটি ধাপ। সেই লক্ষ্য অবরুদ্ধ করা রোগটি পরিবর্তন করে কিনা তা একটি পৃথক প্রশ্ন, এবং এটি এমন একটি সিস্টেমে জিজ্ঞাসা করা উচিত যেখানে উত্তরের অর্থ কিছু।
পাঠ 1: একা প্রক্রিয়াই যথেষ্ট নয়
সুনিতিনিব এই কংক্রিট বানায়। এটি একটি মাল্টি-টার্গেট টাইরোসিন কাইনেজ ইনহিবিটর যার অ্যান্টি-অ্যাঞ্জিওজেনিক কার্যকলাপ রয়েছে। অগ্ন্যাশয় নিউরোএন্ডোক্রাইন টিউমার মডেলগুলিতে, যেখানে VEGF-চালিত ভাস্কুলেচার টিউমারের জীববিজ্ঞানের কেন্দ্রবিন্দু, এটি ভাল কাজ করে। প্যানক্রিয়াটিক ডাক্টাল অ্যাডেনোকার্সিনোমা মডেলগুলিতে, যেখানে ঘন স্ট্রোমা এবং অস্বাভাবিক জাহাজগুলি একটি ভিন্ন পরিবেশ তৈরি করে, একই ধারণা মূলত ব্যর্থ হয়।
একই ওষুধ, একই প্রক্রিয়া, বিভিন্ন রোগের প্রেক্ষাপট। একটি মডেল প্রকৃত ড্রাগ কার্যকলাপ দেখাতে পারে এবং এখনও রোগীদের ক্ষেত্রে সেই কার্যকলাপটি কোথায় গুরুত্বপূর্ণ হবে সে সম্পর্কে আপনাকে কিছুই বলতে পারে না।
সুতরাং মডেল নির্বাচন কর্মের প্রক্রিয়া এবং প্রতিক্রিয়া চালনা প্রত্যাশিত জীববিদ্যা থেকে শুরু করা উচিত. টিউমার টাইপ একা যেতে যথেষ্ট নয়।
আণবিক প্রেক্ষাপট সিদ্ধান্ত নেয় একটি লক্ষ্য কার্যকর কিনা
একটি দ্বিতীয় সাধারণ ব্যর্থতা: ধরে নেওয়া যে লক্ষ্য অভিব্যক্তি ওষুধের সংবেদনশীলতার সমান।
Cetuximab হল ক্লাসিক কেস। EGFR এক্সপ্রেশন আপনাকে বলে যে টার্গেট আছে। এটি আপনাকে বলে না যে EGFR ব্লক করা টিউমারকে ধীর করবে কিনা। কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে, কেআরএএস মিউটেশন স্ট্যাটাস প্রতিক্রিয়া নির্ধারণের জন্য পরিণত হয়েছিল। যখন কেআরএএস গঠনমূলকভাবে সক্রিয় থাকে, তখন ইজিএফআর-এ আপস্ট্রিম সিগন্যাল বন্ধ করা সামান্য পরিবর্তন হয়।
সমস্যাটি EGFR এর জন্য নির্দিষ্ট নয়। যেকোন টার্গেটেড প্রোগ্রামের জন্য, একটি মডেলকে টার্গেটের নেটওয়ার্ক ডাউনস্ট্রিম দ্বারা চিহ্নিত করা উচিত, শুধুমাত্র টার্গেট নয়: মিউটেশন, পাথওয়ে অ্যাক্টিভিটি, বায়োমার্কার স্ট্যাটাস, রিসেপ্টর লেভেল যা প্রভাবের সাথে সংযুক্ত করে।
একটি ওষুধ তার লক্ষ্যকে নিযুক্ত করতে পারে এবং এখনও পথ বা টিউমার সরাতে ব্যর্থ হয়।
নিরাপত্তা অনুবাদের নিজস্ব সমস্যা আছে
এই সীমাগুলি কেবল কার্যকারিতা সম্পর্কে নয়। নিরাপত্তা অনুবাদও বিরতি, সাধারণত প্রজাতির পার্থক্যের জন্য।
TGN1412 কেস সবাই উদ্ধৃত. অ্যান্টি-CD28 অ্যান্টিবডি ব্যাপক প্রাক-ক্লিনিকাল পরীক্ষায় উত্তীর্ণ হয়, তারপরে সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে একটি গুরুতর সাইটোকাইন রিলিজ প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করে। প্রজাতির মধ্যে জৈবিক মিল জৈবিক সমতা নয়।
ইমিউন-মডিউলেটিং থেরাপির জন্য যেমন অ্যাগোনিস্ট, বিস্পেসিফিকস, এবং সেল থেরাপি, রিসেপ্টর এক্সপ্রেশন, ইমিউন কোষের জনসংখ্যা এবং অ্যাক্টিভেশন থ্রেশহোল্ড প্রজাতির মধ্যে আলাদা, এবং এই পার্থক্যগুলি ঝুঁকি লুকাতে পারে। এই জাতীয় প্রোগ্রামের জন্য একটি মডেল বেছে নেওয়া উচিত কারণ প্রাসঙ্গিক ফার্মাকোলজি সংরক্ষণ করা হয়, প্রজাতিটি সাধারণত মানুষের মতো দেখায় না-৷
"সেরা মডেল" থেকে প্রমাণ চেইন পর্যন্ত
ব্যবহারিক উত্তর হল একটি সেরা মডেলের সন্ধান করা বন্ধ করা।
বিভিন্ন সিস্টেম বিভিন্ন প্রশ্নের উত্তর দেয়। প্রাথমিক মডেলগুলি প্রক্রিয়া এবং র্যাঙ্ক যৌগগুলি নিশ্চিত করে। ভিভোর কার্যকারিতা মডেলগুলি ফার্মাকোলজি, এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া, বায়োমার্কার, অগ্রগতি পরীক্ষা করে। যেখানে প্রজাতি-নির্দিষ্ট ফার্মাকোলজি বা মানুষের প্রাসঙ্গিকতা খোলা প্রশ্ন,NHPsবা অন্যঅনুবাদমূলকসিস্টেম ইঁদুর পারে না কি যোগ.
একটি সাধারণ চেইন চলতে পারে: যান্ত্রিক মডেল → কার্যকারিতা মডেল →পিকে/পিডিচরিত্রায়ন → বায়োমার্কার মূল্যায়ন → অনুবাদমূলক প্রজাতির মূল্যায়ন।
প্রতিটি লিঙ্ক একটি ভিন্ন অনিশ্চয়তা দূর করে। লক্ষ্যটি এমন একটি মডেল নয় যা সবকিছু করে। এটি এমন একটি প্রোগ্রাম যা ক্লিনিকের জন্য গুরুত্বপূর্ণ অজানাকে সংকুচিত করে রাখে।
টিউমার ভলিউম অতিক্রম কি পরিমাপ
টিউমার ভলিউম একটি আদর্শ শেষ বিন্দু এবং খুব কমই যথেষ্ট।
একটি ভাল অধ্যয়ন একবারে বেশ কয়েকটি জিনিস জিজ্ঞাসা করে। মডেলের এক্সপোজার কি উদ্দেশ্যমূলক প্রভাবকে সমর্থন করার জন্য যথেষ্ট বেশি? লক্ষ্য আসলে যে এক্সপোজার নিযুক্ত? ব্যস্ততা প্রত্যাশিত নিম্নধারা পরিবর্তন উত্পাদন করে? একটি আণবিক বাইমেজিংবায়োমার্কার অ- উত্তরদাতাদের থেকে আলাদা উত্তরদাতা? মডেলটি কি প্রাসঙ্গিক জেনেটিক্স, স্ট্রোমা, ভাস্কুলেচার, ইমিউন প্রসঙ্গ বহন করে? প্রভাব কি সময়ের সাথে ধরে রাখে, নাকি এটি কেবলমাত্র বৃদ্ধিতে একটি প্রাথমিক ডুব?
এটি থেরাপির জন্য সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ যার সুবিধা সংকোচনের দ্বারা ক্যাপচার করা হয় না। ইমিউনোথেরাপি ইমিউন অনুপ্রবেশ এবং সক্রিয়করণের মাধ্যমে কাজ করে; অ্যান্টি-অ্যাঞ্জিওজেনিক্স ভলিউম সরানোর আগে জাহাজের গঠন ভালভাবে পরিবর্তন করতে পারে। ইমেজিং এবং আণবিক বায়োমার্কাররা ক্যালিপার যা পারে না তা তুলে নেয়।
যেখানে NHPs অনুবাদমূলক মান যোগ করে
অ-মানব প্রাইমেটএকটি সার্বজনীন অনকোলজি মডেল নয়, এবং বিবর্তনীয় গাছে মানুষের কাছাকাছি থাকা তাদের ব্যবহার করার কারণ নয়।
তারা তাদের স্থান অর্জন করে যখন প্রশ্নটি জীববিজ্ঞানের উপর নির্ভর করে যা ইঁদুররা পুনরুত্পাদন করে না: ফার্মাকোলজি, সিস্টেমিক ফিজিওলজি, ইমিউন বায়োলজি, পিকে/পিডি, বা পদ্ধতি যা ক্লিনিকের প্রতিফলন করে। তাদের আকার সিরিয়াল ইমেজিং এবং বারবার স্যাম্পলিংয়ের মতো অনুদৈর্ঘ্য কাজকেও অনুমতি দেয়, যা ছোট প্রাণীরা সমর্থন করতে পারে না। প্রিসিস-এর ইমেজিং প্ল্যাটফর্ম (MRI, CT, PET-CT, DSA) ঠিক এই ধরনের পুনরাবৃত্তি, চিকিৎসাগতভাবে তুলনামূলক পরিমাপের জন্য তৈরি করা হয়েছে।
নির্ধারক ফ্যাক্টর এখনও যান্ত্রিক প্রাসঙ্গিকতা. একটি NHP অধ্যয়ন করা মূল্যবান যখন ড্রাগ-লক্ষ্য মিথস্ক্রিয়া এবং পথ সংরক্ষণ করা হয় এবং একটি সহজ পদ্ধতিতে প্রশ্নের উত্তর দেওয়া যায় না।
একটি ব্যবহারিক কাঠামো
একটি প্রিক্লিনিকাল অনকোলজি প্রোগ্রাম চারটি প্রশ্নের চারপাশে সংগঠিত হতে পারে।
1. ওষুধ কি উদ্দেশ্যমূলক লক্ষ্যের সাথে যোগাযোগ করে? সেলুলার এবং আণবিকভাবে সংজ্ঞায়িত সিস্টেমগুলি এর উত্তর দেয়. 2. সেই মিথস্ক্রিয়া কি প্রত্যাশিত জীববিজ্ঞান তৈরি করে? ভিভো মডেলগুলিতে প্রাসঙ্গিক রোগ. 3. কী প্রতিক্রিয়া বা প্রতিরোধ করে? জেনেটিক্স, বায়োমার্কার, ইমিউন প্রসঙ্গ, স্ট্রোমা, এক্সপোজার: ভেরিয়েবল যা ব্যাখ্যা করে যে কেন একটি চিকিত্সা একটি মডেলে কাজ করে এবং অন্য মডেলে নয়. 4. ফলাফলগুলি মানুষের কাছে কতটা ভালভাবে ভ্রমণ করে? PK/PD সম্পর্ক, বায়োমার্কার ডেটা, প্রজাতি ক্রস-প্রতিক্রিয়াশীলতা, ইমেজিং, এবং যেখানে যুক্তিযুক্ত, NHP গবেষণাগুলি ডোজ নির্বাচন এবং ক্লিনিকাল ঝুঁকি সম্পর্কে জানায়।
এটি "মডেলটি কি ভাল?" থেকে আলোচনাকে সরিয়ে দেয়? "পরবর্তী সিদ্ধান্তের জন্য মডেলটি কি আমাদের দেয়?"
ইন্টিগ্রেটেড অনুবাদ প্ল্যাটফর্ম
কোনো একক মডেলের ধরন এটি বহন করবে না। আত্মবিশ্বাস আসে প্রমাণের সমন্বয় থেকে।
CRO এবং ডেভেলপারদের জন্য, এর অর্থ হল রোগের মডেলগুলিকে পরিমাণগত ফার্মাকোলজি, বায়োমার্কার বিশ্লেষণ এবং ইমেজিংয়ের সাথে যুক্ত করা, যেখানে তারা কিছু যোগ করে NHP অধ্যয়নের সাথে।প্রিসিস বায়োটেকএইভাবে কাজ করে: এনএইচপি রোগের মডেলগুলি পিকে/পিডি মূল্যায়ন, বায়োমার্কার বিশ্লেষণ, প্যাথলজি, এবং ক্লিনিকাল-সমতুল্য ইমেজিং, বৈজ্ঞানিক ও পশুচিকিৎসা কর্মীদের সাথে নিবেদিত সুবিধাগুলিতে।
বিন্দু আর একটি ইতিবাচক preclinical ফলাফল নয়. এটি একটি প্রমাণ চেইন যেখানে প্রতিটি পরীক্ষা একটি সংজ্ঞায়িত অনিশ্চয়তা অবসর নেয়।
উপসংহার
অনকোলজি ড্রাগ বিকাশের কঠিন অংশ পশু মডেলের অভাব নয়। এটি এমন একটি মডেলের একটি ক্লিনিকাল প্রশ্ন জিজ্ঞাসা করছে যার উত্তর নেই।
Sunitinib, cetuximab এবং TGN1412 একই ভুলের তিনটি সংস্করণ দেখায়: ভুল রোগ প্রসঙ্গে, ভুল আণবিক প্রসঙ্গ, ভুল প্রজাতি।
ফিক্সটি পদ্ধতিগত। প্রক্রিয়া থেকে শুরু করুন, মডেলে ফিরে যান এবং লিঙ্কের মাধ্যমে প্রমাণ চেইন লিঙ্ক তৈরি করুন: ব্যস্ততা, ফার্মাকোডাইনামিক্স, কার্যকারিতা, বায়োমার্কার, পিকে/পিডি, নিরাপত্তা, ক্লিনিকাল প্রাসঙ্গিকতা। এটি করুন, এবং প্রিক্লিনিকাল কাজ ইতিবাচক ফলাফলের জন্য অনুসন্ধান করা বন্ধ করে দেয় এবং সমস্যাগুলি খুঁজে বের করার একটি উপায় হয়ে ওঠে যখন সেগুলি এখনও সমাধান করা সস্তা।
প্রিসিস বায়োটেকের সাথে যোগাযোগ করুন
