ওষুধের বিকাশের কেন্দ্রীয় চ্যালেঞ্জগুলির মধ্যে একটি হল প্রিক্লিনিকাল গবেষণায় দেখা একটি ফার্মাকোলজিকাল প্রভাব মানুষের মধ্যেও প্রদর্শিত হবে কিনা তা নির্ধারণ করা। একজন প্রার্থী প্রাণীর মডেলে বিশ্বাসযোগ্য কার্যকারিতা দেখাতে পারেন এবং এখনও প্রত্যাশিত ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়া তৈরি করতে ব্যর্থ হন। প্রায়শই অনুপস্থিত অংশটি একটি জৈবিক প্রক্রিয়া যা দ্বিতীয় প্রজাতিতে এর আচরণের পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য যথেষ্ট ভাল বৈশিষ্ট্যযুক্ত।
একই অণু প্রজাতি জুড়ে বিভিন্ন প্রতিক্রিয়া তৈরি করে, কারণ টার্গেট এক্সপ্রেশন, রিসেপ্টর বন্টন, ড্রাগ বিপাক, টিস্যু এক্সপোজার, ইমিউন রেগুলেশন এবং রোগ জীববিজ্ঞান সবই আলাদা। একটি প্রাণীর মডেলের উন্নতি তাই নিজেই প্রতিষ্ঠিত করে না যে একটি প্রক্রিয়া ক্লিনিকাল সুবিধাতে অনুবাদ করবে।
বায়োমার্কাররা সেই ফাঁকে কাজ করার একটি উপায় দেয়। ড্রাগ এক্সপোজার, টার্গেট এঙ্গেজমেন্ট, পাথওয়ে মডুলেশন এবং রোগের প্রতিক্রিয়ার সাথে সম্পর্কিত পরিবর্তনগুলি পরিমাপ করে, একটি প্রোগ্রামের মধ্যে পরিমাণগত সম্পর্ক স্থাপন করতে পারেফার্মাকোকিনেটিক্স (PK)এবংফার্মাকোডাইনামিক্স (PD). এই সম্পর্কগুলি বলে যে কতটা এক্সপোজার প্রয়োজন, কোন জৈবিক প্রক্রিয়াগুলি প্রভাবিত হয় এবং পর্যবেক্ষণ করা প্রতিক্রিয়া মানুষের রোগের সাথে সম্পর্কিত কিনা।
ট্রান্সলেশনাল মেডিসিনে উদ্দেশ্য হল একটি সুসংগত কাঠামো: প্রাক-ক্লিনিকাল পরিমাপ ক্লিনিকাল সিদ্ধান্তগুলিকে অবহিত করে এবং ক্লিনিকাল পর্যবেক্ষণগুলি প্রাক-ক্লিনিকাল অনুমানগুলিকে সংশোধন করে। প্রার্থী চিহ্নিতকারীদের একটি তালিকা বিতরণযোগ্য নয়।
1. ওষুধের বিকাশে বায়োমার্কারকে কী উপকারী করে তোলে?
একটি বায়োমার্কার হল একটি পরিমাপযোগ্য বৈশিষ্ট্য যা একটি জৈবিক প্রক্রিয়া, একটি প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়া বা হস্তক্ষেপের প্রতিক্রিয়া নির্দেশ করে। আণবিক পরিমাপ, সেলুলার বৈশিষ্ট্য, শারীরবৃত্তীয় পরামিতি, ইমেজিং অনুসন্ধান এবং বস্তুনিষ্ঠভাবে পরিমাপকৃত আচরণগত পরিবর্তনগুলি সবই যোগ্য।
তাদের মূল্য নির্ভর করে তারা যে জৈবিক প্রশ্নের উত্তর দিতে চান তার উপর। পাঁচটি বিভাগ ওষুধের বিকাশে পুনরাবৃত্তি হয়।
ফার্মাকোডাইনামিক বায়োমার্কারদেখান যে ডোজ করার পরে একটি জৈবিক প্রতিক্রিয়া ঘটেছে: সাইটোকাইন ঘনত্ব, সিগন্যালিং প্রোটিনের ফসফোরিলেশন, জিনের প্রকাশ, বিপাকীয় কার্যকলাপ।
টার্গেট এনগেজমেন্ট বায়োমার্কারদেখান যে ড্রাগটি তার উদ্দিষ্ট আণবিক লক্ষ্যের সাথে মিথস্ক্রিয়া করেছে। রিসেপ্টর দখল, টার্গেট বাইন্ডিং এবং টার্গেট-সম্পর্কিত সিগন্যালিং পাথওয়ের নিষেধাজ্ঞা হল সাধারন রিডআউট।
ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কারএকটি নির্দিষ্ট চিকিত্সার প্রতিক্রিয়া করার সম্ভাবনা বেশি রোগীদের সনাক্ত করুন। PD-L1 অভিব্যক্তি এবং BRCA1/2 পরিবর্তনগুলি সংজ্ঞায়িত থেরাপিউটিক সেটিংসে প্রতিষ্ঠিত উদাহরণ।
প্রগনোস্টিক বায়োমার্কারএকটি নির্দিষ্ট চিকিত্সার স্বাধীনভাবে একটি রোগের সম্ভাব্য কোর্স বর্ণনা করুন।
নিরাপত্তা বায়োমার্কারসম্ভাব্য চিকিত্সা-সম্পর্কিত বিষাক্ততা বা শারীরবৃত্তীয় ব্যাঘাত
বিভাগগুলি পারস্পরিক একচেটিয়া নয়। একটি একক বায়োমার্কার অধ্যয়নের প্রেক্ষাপটের উপর নির্ভর করে বিভিন্ন ধরণের তথ্য বহন করতে পারে।
একটি বায়োমার্কার ডিফল্টরূপে ক্লিনিকাল এন্ডপয়েন্ট বা সারোগেট এন্ডপয়েন্টও নয়। একটি সঞ্চালন প্রদাহ চিহ্নিতকারী একটি হ্রাস জৈবিক কার্যকলাপ প্রদর্শন; এটি প্রতিষ্ঠিত করে না যে একজন রোগী অর্থপূর্ণ ক্লিনিকাল উন্নতির অভিজ্ঞতা অর্জন করবে। একটি বায়োমার্কার পরিবর্তনকে একটি ক্লিনিকাল ফলাফলের সাথে সংযুক্ত করার জন্য আলাদা প্রমাণ লাগে।
সেই পার্থক্য সবকিছুকে আকার দেয় নিচের দিকে। পরিবর্তন পরিমাপ করা সোজা অংশ। থেরাপিউটিক কার্যকারিতার জন্য পরিবর্তনের অর্থ কী তা ব্যাখ্যা করা আরও কঠিন।
2. প্রিক্লিনিকাল ফাউন্ডেশন: জৈবিক প্রতিক্রিয়ার সাথে ড্রাগ এক্সপোজার লিঙ্ক করা
প্রিক্লিনিকাল বিকাশের সময় বায়োমার্কারদের সবচেয়ে দরকারী অবদান হল তারা ড্রাগ এক্সপোজার এবং ফার্মাকোলজিক্যাল কার্যকলাপের মধ্যে যে সংযোগ স্থাপন করে।
একটি প্রচলিত কার্যকারিতা অধ্যয়ন দেখায় যে একটি চিকিত্সা একটি রোগ-সম্পর্কিত শেষ পয়েন্ট উন্নত করে। এটি নিজেই বলে না যে প্রভাবটি পর্যাপ্ত টার্গেট জড়িত থাকার, ডাউনস্ট্রিম পাথওয়ে মডুলেশন বা পরোক্ষ জৈবিক প্রতিক্রিয়া থেকে এসেছে কিনা।
একটি আরও তথ্যপূর্ণ নকশা তিনটি সংযুক্ত সম্পর্ক স্থাপন করে: ড্রাগ এক্সপোজার, টার্গেট এনগেজমেন্ট এবং ফার্মাকোডাইনামিক প্রতিক্রিয়া। প্রতিটি একটি ভিন্ন প্রশ্নের উত্তর দেয়।
ড্রাগ এক্সপোজার: কতটা ওষুধ প্রাসঙ্গিক জৈবিক বগিতে পৌঁছায়?
ফার্মাকোকিনেটিক স্টাডিজ ড্রাগ শোষণ, বিতরণ, বিপাক এবং নির্মূল বৈশিষ্ট্য। প্লাজমা ঘনত্ব একটি গুরুত্বপূর্ণ সূচনা বিন্দু, কিন্তু এটি কর্মস্থলে এক্সপোজারের জন্য একটি প্রক্সি, এবং কখনও কখনও একটি খারাপ।
সেন্ট্রাল নার্ভাস সিস্টেমকে লক্ষ্য করে ওষুধের জন্য, শুধুমাত্র প্লাজমা এক্সপোজার মস্তিষ্কের টিস্যুর মধ্যে উপলব্ধ ঘনত্ব সম্পর্কে খুব কমই বলে। অ্যান্টিবডি এবং অন্যান্য বৃহৎ জীববিজ্ঞানগুলি প্লাজমা ঘনত্বের বাইরে বসে থাকার কারণে ছোট অণু থেকে আলাদাভাবে বিতরণ করে।
থেরাপিউটিক মেকানিজমের উপর নির্ভর করে, প্রাসঙ্গিক পরিমাপের মধ্যে রয়েছে মোট এবং আনবাউন্ড প্লাজমা ঘনত্ব, টিস্যু ঘনত্ব, সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড ঘনত্ব বা স্থানীয় ওষুধ বিতরণ।
লক্ষ্য সম্পৃক্ততা: ড্রাগ কি তার উদ্দেশ্য লক্ষ্যের সাথে যোগাযোগ করে?
টার্গেট এনগেজমেন্ট ওষুধের এক্সপোজারকে ফার্মাকোলজিক্যাল কার্যকলাপের সাথে যুক্ত করে।
রিসেপ্টর-টার্গেটিং অ্যান্টিবডিগুলির জন্য, রিসেপ্টর অকুপেন্সি (RO) ড্রাগ দ্বারা আবদ্ধ উপলব্ধ রিসেপ্টরগুলির অনুপাত অনুমান করে। কাইনেস ইনহিবিটরদের জন্য, টার্গেট ফসফোরিলেশন বা ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং প্রোটিনের পরিবর্তনগুলি পথ বাধার প্রমাণ দেয়। যেভাবেই হোক পরিমাপ উত্তর দেয় যে প্রশাসিত ডোজটি উদ্দেশ্যমূলক লক্ষ্যের সাথে পর্যাপ্ত জৈবিক মিথস্ক্রিয়া তৈরি করেছে কিনা।
ফার্মাকোডাইনামিক প্রতিক্রিয়া: লক্ষ্য সম্পৃক্ততা কি প্রত্যাশিত জৈবিক প্রভাব তৈরি করে?
বাঁধাই প্রতিক্রিয়া হিসাবে একই নয়। একটি ওষুধ পর্যাপ্ত ডাউনস্ট্রিম পাথওয়ে মডুলেশন তৈরি না করেই তার লক্ষ্য দখল করতে পারে, বিশেষ করে যেখানে ক্ষতিপূরণমূলক প্রক্রিয়া বা অপ্রয়োজনীয় সংকেত পথ জড়িত থাকে।
PD বায়োমার্কাররা প্রমাণের সেই স্তর যোগ করে।
একটি কাইনেজ ইনহিবিটর, উদাহরণস্বরূপ, তার উদ্দিষ্ট লক্ষ্যের ফসফোরিলেশন হ্রাস করে, তারপরে ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং প্রোটিনগুলিকে স্থানান্তরিত করে এবং অবশেষে একটি রোগ-সম্পর্কিত শেষ বিন্দুকে সরিয়ে দেয়। তিনটি স্তরের পরিমাপ বৃহত্তর জৈবিক প্রভাব থেকে সরাসরি লক্ষ্য বাধাকে আলাদা করে।
এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া সম্পর্কের পরিমাপ করা
একবার এক্সপোজার এবং ফার্মাকোডাইনামিক পরিমাপ উপলব্ধ হলে, একটি মডেল তাদের মধ্যে সম্পর্ককে চিহ্নিত করতে পারে।
একটি সাধারণ পছন্দ হল Emax মডেল:
E(C)=E0 + (Emax x C) / (EC50 + C)
যেখানে E(C) হল C ঘনত্বে পর্যবেক্ষণ করা ফার্মাকোলজিক্যাল প্রভাব, E0 হল বেসলাইন প্রভাব, Emax সর্বাধিক অর্জনযোগ্য প্রভাব, এবং EC50 হল সেই সর্বাধিকের 50% এর সাথে যুক্ত ঘনত্ব।
আরও জটিল মডেলগুলি বিলম্বিত প্রতিক্রিয়া, পরোক্ষ প্রতিক্রিয়া প্রক্রিয়া, রিসেপ্টর টার্নওভার, বা ড্রাগ এক্সপোজারে সময়-নির্ভর পরিবর্তন যোগ করে।
ব্যবহারিক অর্থ হল একটি একক মাত্রার পরিবর্তে একটি এক্সপোজার পরিসীমা। একটি প্রাণী অধ্যয়নে সবচেয়ে বেশি পরিলক্ষিত প্রভাব তৈরি করে এমন ডোজ নেওয়ার পরিবর্তে, একটি প্রোগ্রাম টার্গেট নিযুক্তির জন্য প্রয়োজনীয় ন্যূনতম এক্সপোজার এবং পর্যাপ্ত PD প্রতিক্রিয়ার সাথে যুক্ত এক্সপোজার সনাক্ত করতে পারে। পরবর্তী ক্লিনিকাল স্টাডিতে ডোজ এবং এক্সপোজার লক্ষ্য নির্ধারণের জন্য এটি আরও যুক্তিসঙ্গত ভিত্তি।
3. প্রাণী অধ্যয়ন থেকে প্রথম-মানুষের ডোজ নির্বাচন পর্যন্ত
প্রারম্ভিক ক্লিনিকাল ডোজ নির্বাচন করা প্রিক্লিনিকাল PK/PD এবং বায়োমার্কার ডেটার সবচেয়ে পরিষ্কার ব্যবহারগুলির মধ্যে একটি।
নন-ক্লিনিকাল টক্সিসিটি স্টাডিজ সাধারণত সেফটি অ্যাঙ্কর সরবরাহ করে: একটি নো-অবজারভড-অ্যাডভার্স-ইফেক্ট লেভেল (NOAEL) মানব সমতুল্য ডোজ (HED) তে রূপান্তরিত, তারপর একটি উপযুক্ত নিরাপত্তা ফ্যাক্টর দ্বারা বিভক্ত।
একটি অত্যন্ত শক্তিশালী বা দৃঢ়ভাবে জৈবিকভাবে সক্রিয় যৌগের জন্য, যদিও, শুধুমাত্র বিষাক্ত পর্যবেক্ষণ থেকে প্রাপ্ত একটি প্রাথমিক ডোজ ফার্মাকোলজি মিস করতে পারে। মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি, ইমিউন মডুলেটর এবং অন্যান্য লক্ষ্যযুক্ত থেরাপিউটিকগুলি প্রায়শই তুলনামূলকভাবে কম ঘনত্বে যথেষ্ট জৈবিক প্রভাব তৈরি করে।
ন্যূনতম প্রত্যাশিত জৈবিক প্রভাব স্তর (MABEL) সেই ক্ষেত্রে কভার করে। MABEL অনুমান করে যে ডোজ বা এক্সপোজার মানুষের মধ্যে একটি ন্যূনতম জৈবিক প্রভাব তৈরি করতে পারে, উপলব্ধ ফার্মাকোলজিকাল এবং ননক্লিনিকাল প্রমাণের উপর অঙ্কন করে, এবং এটি সাধারণত সংহত করে:
- লক্ষ্য অভিব্যক্তি এবং বাঁধাই বৈশিষ্ট্য.
- ইন ভিট্রো ঘনত্ব-প্রতিক্রিয়া ডেটা।
- রিসেপ্টর দখল এবং লক্ষ্য ব্যস্ততা.
- প্রাসঙ্গিক জৈবিক সিস্টেমে কার্যকরী কার্যকলাপ।
- পরীক্ষামূলক মডেল জুড়ে পিকে এবং পিডি সম্পর্ক।
- ফার্মাকোলজি এবং টার্গেট বায়োলজিতে প্রজাতির পার্থক্য।
MABEL প্রতিটি উন্নয়ন কর্মসূচিতে NOAEL-ভিত্তিক মূল্যায়ন প্রতিস্থাপন করে না। এটি একটি ফার্মাকোলজি-ভিত্তিক বিবেচনা যোগ করে এবং এটি সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ যেখানে অত্যধিক লক্ষ্য সক্রিয়করণ বা বাধা গুরুতর পরিণতি বহন করে।
TGN1412 ক্লিনিকাল ট্রায়াল একটি রেফারেন্স কেস হিসাবে রয়ে গেছে কেন একা বিষাক্ত ফলাফলগুলি একটি ইমিউন-অ্যাক্টিভেটিং বায়োলজিকের জন্য অপর্যাপ্ত হতে পারে। স্বাস্থ্যকর স্বেচ্ছাসেবকরা পূর্ববর্তী নন-ক্লিনিকাল পরীক্ষার সত্ত্বেও গুরুতর সাইটোকাইন-রিলিজ প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছিলেন। পর্বটি প্রজাতি-নির্দিষ্ট ফার্মাকোলজি, মানব-প্রাসঙ্গিক জৈবিক ক্রিয়াকলাপ এবং ডোজ এবং ইমিউন অ্যাক্টিভেশনের মধ্যে সম্পর্ক চালু করেছে, যার কোনোটিই নন-ক্লিনিক্যাল প্যাকেজ সমাধান করেনি।
একটি অনুবাদমূলক প্রোগ্রামের জন্য, পাঠটি হল যে প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়নগুলিকে বিষাক্ততা পর্যবেক্ষণ এবং কার্যকারিতা ফলাফলের চেয়ে বেশি উৎপন্ন করতে হবে। মানুষের প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য তাদের প্রক্রিয়াটি যথেষ্ট ভালভাবে ব্যাখ্যা করতে হবে।
4. প্রারম্ভিক ক্লিনিকাল বিকাশ: নিশ্চিত করা যে প্রক্রিয়াটি মানুষের মধ্যে কাজ করে
প্রিক্লিনিকাল বায়োমার্কার ফলাফল অনুমান তৈরি করে। ক্লিনিকাল স্টাডিজ পরীক্ষা করে যে তারা মানুষের মধ্যে ধারণ করে কিনা।
প্রথম পর্যায় এবং দ্বিতীয় পর্যায়ের বিকাশের সময়, বায়োমার্কার তিনটি কাজের জন্য সবচেয়ে বেশি উপযোগী: টার্গেট অ্যাঙ্গেজমেন্ট নিশ্চিত করা, জৈবিকভাবে সক্রিয় এক্সপোজার রেঞ্জ সনাক্ত করা এবং ডোজ এবং ফার্মাকোলজিকাল প্রতিক্রিয়ার মধ্যে সম্পর্ক বর্ণনা করা।
রিসেপ্টর দখল একটি উদাহরণ.
সেল-সারফেস রিসেপ্টরকে লক্ষ্য করে ওষুধের জন্য, ফ্লো সাইটোমেট্রি বা অন্য বৈধ বিশ্লেষণী পদ্ধতি প্রাসঙ্গিক সঞ্চালন কোষের জনসংখ্যার উপর ড্রাগ বাইন্ডিং এবং রিসেপ্টর প্রাপ্যতা পরিমাপ করে। ক্রমিক নমুনা দেখায় যে দখলের পরিমাণ ডোজ দিয়ে বাড়ে এবং এটি সম্পৃক্ততার কাছে যায় কিনা।
পেরিফেরাল রক্তের সীমা আছে। সঞ্চালন প্রতিরোধক কোষের দখল শক্ত টিস্যুতে বা অন্যান্য রোগ-প্রাসঙ্গিক অংশে সমতুল্য লক্ষ্য নিযুক্তি স্থাপন করে না। যেখানে প্রশ্নটি কম্পার্টমেন্টাল, টিস্যু বায়োপসি, সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড পরিমাপ, ইমেজিং বায়োমার্কার বা অন্যান্য কম্পার্টমেন্ট-নির্দিষ্ট মূল্যায়ন অনুপস্থিত প্রমাণ সরবরাহ করে।
ডাউনস্ট্রিম পাথওয়ে পরিমাপ সমান ওজন বহন করে। BTK ইনহিবিটারগুলি BTK-সম্পর্কিত সংকেত পরিবর্তনের মাধ্যমে পড়া হয়; ERK ফসফোরিলেশনের মডুলেশনের মাধ্যমে MEK ইনহিবিটরস।
ডাউনস্ট্রীম পিডির সাথে টার্গেট এনগেজমেন্ট যুক্ত করা দুটি পৃথক প্রশ্নের উত্তর দেয়:
- ড্রাগ কি তার উদ্দেশ্যমূলক লক্ষ্যে পৌঁছেছে এবং ইন্টারঅ্যাক্ট করেছে?
- সেই মিথস্ক্রিয়া কি প্রত্যাশিত জৈবিক প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছে?
ক্লিনিকাল ডোজ-প্রতিক্রিয়া ডেটা ব্যাখ্যা করার সময় জোড়ার বিষয়টি গুরুত্বপূর্ণ। একটি ডোজ যা প্রায়-সর্বোচ্চ রিসেপ্টর দখল অর্জন করে তার সর্বাধিক ক্লিনিকাল সুবিধার প্রয়োজন হয় না, এবং সামান্য ফার্মাকোলজিক্যাল কার্যকলাপ যোগ করার সময় আরও বৃদ্ধি চিকিত্সা-সম্পর্কিত ঝুঁকি যোগ করতে পারে।
বায়োমার্কার-নির্দেশিত ডোজ নির্বাচন তাই একটি জৈবিকভাবে সক্রিয় এবং চিকিত্সাগতভাবে উপযুক্ত ডোজ পরিসীমা চিহ্নিত করে, যা সর্বাধিক সহনীয় ডোজ (MTD) থেকে আলাদা লক্ষ্য।
5. রোগী নির্বাচন এবং ক্লিনিকাল কার্যকারিতা মূল্যায়নে বায়োমার্কার
উন্নয়নের অগ্রগতির সাথে সাথে, বায়োমার্কারদের ভূমিকা ফার্মাকোলজিকাল কার্যকলাপ নিশ্চিতকরণ থেকে রোগীদের চিহ্নিত করার জন্য সবচেয়ে বেশি উপকৃত হতে পারে। লক্ষ্যযুক্ত থেরাপি, ইমিউনোথেরাপি এবং আণবিকভাবে সংজ্ঞায়িত রোগের উপগোষ্ঠীর বিরুদ্ধে নির্দেশিত চিকিত্সার জন্য এই পরিবর্তনটি সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ।
পেমব্রোলিজুমাব প্রোগ্রামটি একটি ভাল নথিভুক্ত কেস।
কেস স্টাডি: Pembrolizumab এবং PD-L1 একটি ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার হিসাবে
Pembrolizumab হল একটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি লক্ষ্য করে প্রোগ্রাম করা সেল ডেথ প্রোটিন 1 (PD-1)। তাদের মধ্যে PD-1 এবং এর লিগ্যান্ড, PD-L1 এর মধ্যে মিথস্ক্রিয়া ব্লক করা টি-সেল-মধ্যস্থতাবিরোধী টিউমার কার্যকলাপের দিকগুলি পুনরুদ্ধার করে।
প্রারম্ভিক ক্লিনিকাল ডেভেলপমেন্টে একবারে উত্তর দেওয়ার জন্য দুটি প্রশ্ন ছিল: কোন ডোজ স্থায়ী ফার্মাকোলজিকাল ক্রিয়াকলাপ অর্জন করতে পারে এবং কোন রোগীদের প্রতিক্রিয়া জানানোর সম্ভাবনা বেশি ছিল।
রিসেপ্টর দখল গবেষণা ফার্মাকোলজিকাল অর্ধেক সরবরাহ করেছে। ক্লিনিকাল তদন্তগুলি মূল্যায়ন করা ডোজ পরিসর জুড়ে টি কোষের সঞ্চালনের উপর যথেষ্ট পরিমাণে PD-1 দখল প্রদর্শন করেছে, টেকসই লক্ষ্য সম্বন্ধে, এবং এই ফলাফলগুলি কীভাবে ডোজ, এক্সপোজার এবং দখলের সাথে সম্পর্কযুক্ত তা চিত্র তৈরি করেছে।
ডোজ নির্বাচন অধিক দখলের উপর বিশ্রাম. ক্লিনিকাল পিকে, ফার্মাকোডাইনামিক ফলাফল, কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা ডেটা একসাথে ওজন করা হয়েছিল। প্রারম্ভিক ক্লিনিকাল প্রোগ্রাম একাধিক ডোজ পদ্ধতির মূল্যায়ন করে এবং প্রতি তিন সপ্তাহে 2 মিলিগ্রাম/কেজি প্রাথমিক বিকাশ প্রোগ্রামে একটি গুরুত্বপূর্ণ ডোজ হয়ে ওঠে।
রোগী নির্বাচন ছিল দ্বিতীয় প্রশ্ন।
PD-L1 অভিব্যক্তি একটি সম্ভাব্য ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার হিসাবে তদন্ত করা হয়েছিল। টিউমার নমুনাগুলিতে ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি পরিমাপ করা হয়েছে PD-L1, এবং ফলাফলগুলি চিকিত্সার প্রতিক্রিয়ার বিরুদ্ধে পরীক্ষা করা হয়েছিল।
পরবর্তী ক্লিনিকাল অধ্যয়নগুলি নির্দিষ্ট পেমব্রোলিজুমাব ইঙ্গিতগুলির জন্য রোগীদের নির্বাচন করার ক্ষেত্রে PD-L1 অভিব্যক্তির গুরুত্ব প্রতিষ্ঠিত করে। KEYNOTE-024 বায়োমার্কার-সমৃদ্ধ প্রথম-লাইন চিকিত্সা সেটিংয়ে, কমপক্ষে 50% এর একটি PD-L1 টিউমার অনুপাত স্কোর (টিপিএস) এবং EGFR বা ALK পরিবর্তনগুলিকে সংবেদনশীল না করে পূর্বে চিকিত্সা না করা উন্নত নন-স্মল সেল ফুসফুসের ক্যান্সার (NSCLC) মূল্যায়ন করেছে৷ Pembrolizumab সেই নির্বাচিত জনসংখ্যার প্ল্যাটিনাম-ভিত্তিক কেমোথেরাপির তুলনায় উন্নত ক্লিনিকাল ফলাফল তৈরি করেছে।
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx অ্যাস প্রাসঙ্গিক ইঙ্গিতগুলির জন্য একটি সহচর ডায়গনিস্টিক হিসাবে তৈরি করা হয়েছিল৷
যে একটি প্রোগ্রামের ভিতরে দুটি পরিপূরক অ্যাপ্লিকেশন বসে। রিসেপ্টর দখল ড্রাগ-টার্গেট মিথস্ক্রিয়া এবং ক্লিনিকাল ফার্মাকোলজি বোঝার সমর্থন করে; টিউমার PD-L1 এক্সপ্রেশন রোগীর জনসংখ্যার উপকৃত হওয়ার সম্ভাবনা বেশি চিহ্নিত করেছে। লক্ষ্য সম্পৃক্ততার একটি চিহ্নিতকারী এবং একটি ভবিষ্যদ্বাণীমূলক চিহ্নিতকারী বিভিন্ন প্রশ্নের উত্তর দেয় এমনকি যখন উভয়ই একই উন্নয়ন কর্মসূচির অন্তর্গত, যার কারণে প্রতিটিকে তার নিজস্ব উদ্দিষ্ট ক্লিনিকাল উদ্দেশ্যের বিরুদ্ধে মূল্যায়ন করা হয়।
6. কেন অনুবাদমূলক বায়োমার্কারগুলি প্রজাতি জুড়ে মূল্যায়ন করা আবশ্যক
একটি বায়োমার্কার যা একটি প্রাণীর মডেলে কাজ করে তা স্বয়ংক্রিয়ভাবে ক্লিনিকাল অনুবাদের জন্য উপযুক্ত নয়। আণবিক গঠন, টার্গেট এক্সপ্রেশন, ইমিউন রেগুলেশন, মেটাবলিজম এবং টিস্যু ডিস্ট্রিবিউশনের পার্থক্য পরিমাপ নিজেই এবং এর জৈবিক ব্যাখ্যা উভয়কেই প্রভাবিত করে।
ক্রস-প্রজাতির তুলনামূলকতা তাই প্রিক্লিনিকাল গবেষণার নকশার অন্তর্গত। চারটি দিক সবচেয়ে বেশি ঝুঁকি বহন করে।
বিশ্লেষণাত্মক তুলনা।প্রাসঙ্গিক প্রজাতির মধ্যে পর্যাপ্ত পরিমাণে নির্দিষ্ট এবং সংবেদনশীল হতে হবে। অ্যান্টিবডি, প্রাইমার, সনাক্তকরণ বিকারক এবং অন্যান্য বিশ্লেষণাত্মক উপাদান মানব এবং প্রাণীর নমুনায় বিভিন্ন কর্মক্ষমতা বৈশিষ্ট্য প্রদর্শন করতে পারে।
জৈবিক প্রাসঙ্গিকতা।একটি প্রাণীর একটি পরিমাপযোগ্য পরিবর্তন সবসময় মানুষের মধ্যে একই জৈবিক প্রক্রিয়ার প্রতিনিধিত্ব করে না। প্রশ্ন হল বায়োমার্কার একটি সংরক্ষিত প্রক্রিয়া বা একটি প্রজাতি-নির্দিষ্ট প্রতিক্রিয়া প্রতিফলিত করে কিনা।
টিস্যু প্রাসঙ্গিকতা।পেরিফেরাল রক্তে পরিমাপ করা বায়োমার্কারগুলি প্রায়শই লক্ষ্য অঙ্গে জৈবিক কার্যকলাপ ভুল করে, যা CNS, অনকোলজি এবং টিস্যু-নির্দিষ্ট প্রদাহ সংক্রান্ত গবেষণায় গুরুত্বপূর্ণ।
সাময়িক প্রাসঙ্গিকতা।বায়োমার্কার পরিবর্তন এবং ক্লিনিকাল বা কার্যকরী প্রতিক্রিয়াগুলি সময়মতো অফসেট করা যেতে পারে, তাই নমুনার সময়সূচী নির্ধারণ করে যে একটি এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া সম্পর্ক আদৌ দৃশ্যমান কিনা।
নন-হিউম্যান প্রাইমেট (NHP) মডেলগুলি উপযোগী হয়ে ওঠে যেখানে ফার্মাকোলজিক্যাল মেকানিজম নির্ভর করে সংরক্ষিত আণবিক লক্ষ্যমাত্রা, জটিল ইমিউন মিথস্ক্রিয়া বা শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়াগুলির উপর যা প্রচলিত প্রাণীর মডেলগুলি খারাপভাবে উপস্থাপন করে। বায়োলজিক্স এবং অন্যান্য প্রজাতি-সংবেদনশীল থেরাপিউটিকসের জন্য, এনএইচপি অধ্যয়নগুলি শারীরবৃত্তীয়ভাবে প্রাসঙ্গিক সেটিংয়ে টার্গেট অ্যাঙ্গেজমেন্ট, সিস্টেমিক এক্সপোজার, ইমিউনোলজিকাল প্রতিক্রিয়া এবং ফার্মাকোডাইনামিক প্রভাবগুলিকে চিহ্নিত করে।
এনএইচপি অধ্যয়ন আন্তঃপ্রজাতির পার্থক্য দূর করে না। তাদের মান নির্বাচিত মডেলের প্রাসঙ্গিকতার উপর নির্ভর করে, প্রার্থীর অণুর ফার্মাকোলজিকাল ক্রস-রিঅ্যাকটিভিটি এবং বায়োমার্কারগুলির উপযুক্ততা পরিমাপ করা হচ্ছে।
একটি অনুবাদমূলক বায়োমার্কার কৌশল তাই পরিমাপ করা সুবিধাজনক শেষ পয়েন্টগুলির আশেপাশে না হয়ে কর্মের প্রক্রিয়া এবং উদ্দিষ্ট ক্লিনিকাল প্রয়োগকে ঘিরে তৈরি করা হয়।
7. একটি পরিমাণগত উন্নয়ন কৌশলে বায়োমার্কারকে একীভূত করা
বায়োমার্কাররা যখন বিচ্ছিন্ন পরিমাপ হিসাবে আসার পরিবর্তে একটি সমন্বিত উন্নয়ন কৌশলের মধ্যে বসে তখন বেশিরভাগ সরবরাহ করে।
প্রিক্লিনিকাল বিকাশের সময়, পিকে পরিমাপ পদ্ধতিগত এক্সপোজার এবং যেখানে প্রাসঙ্গিক, টিস্যু এক্সপোজার স্থাপন করে। লক্ষ্য সম্পৃক্ততা পরীক্ষা প্রার্থী তার উদ্দেশ্য আণবিক লক্ষ্যের সাথে যোগাযোগ করে কিনা তা নির্ধারণ করে। পিডি বায়োমার্কারগুলি নিম্নধারার জৈবিক প্রতিক্রিয়াগুলিকে চিহ্নিত করে, এবং রোগ-সম্পর্কিত শেষ পয়েন্টগুলি কার্যকরী বা রোগগত উন্নতির প্রমাণ দেয়।
পিকে/পিডি মডেলিং এবং এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া বিশ্লেষণ তারপরে সেই ডেটাগুলিকে ডোজ নির্বাচন, ডোজিং ব্যবধান এবং প্রাথমিক ক্লিনিকাল স্টাডির ডিজাইনের সিদ্ধান্তে একত্রিত করে।
ক্লিনিকাল বিকাশের সময়, একই কাঠামো মানব পিকে, রিসেপ্টর দখল, পথের কার্যকলাপ, ইমেজিং ফলাফল এবং ক্লিনিকাল ফলাফলের সাথে পরিমার্জিত হয়।
তথ্য এক দিকে প্রবাহিত হয় না। ক্লিনিকাল পর্যবেক্ষণগুলি দেখাতে পারে যে একটি বায়োমার্কারের সীমিত ভবিষ্যদ্বাণীমূলক মান রয়েছে, একটি লক্ষ্য প্রাসঙ্গিক টিস্যুতে পর্যাপ্তভাবে জড়িত নয়, বা ক্ষতিপূরণমূলক পথগুলি চিকিত্সার প্রতিক্রিয়াকে প্রভাবিত করে। এই ফলাফলগুলি প্রিক্লিনিকাল ডেটার ব্যাখ্যা এবং পরবর্তী গবেষণার নকশায় ফিরে আসে।
একটি কার্যকরী বায়োমার্কার কৌশল তিনটি প্রয়োজনীয়তার উপর নির্ভর করে:
- জৈবিক বৈধতা:বায়োমার্কার কি উদ্দিষ্ট জৈবিক প্রক্রিয়াকে প্রতিফলিত করে?
- বিশ্লেষণাত্মক বৈধতা:এটা কি সঠিকভাবে এবং প্রজননযোগ্যভাবে পরিমাপ করা যায়?
- ক্লিনিকাল প্রাসঙ্গিকতা:পরিমাপ করা পরিবর্তন কি ওষুধের বিকাশ বা রোগীর ফলাফলের জন্য অর্থপূর্ণ তথ্য প্রদান করে?
একটি বায়োমার্কার যা এর মধ্যে একটি বা দুটিকে সন্তুষ্ট করে তার এখনও অনুসন্ধানমূলক গবেষণায় ব্যবহার রয়েছে; ক্লিনিকাল সিদ্ধান্ত সমর্থন করার ক্ষমতা সীমিত থাকে।
বায়োমার্কার নির্বাচন, অ্যাস ডেভেলপমেন্ট, স্যাম্পলিং কৌশল এবং ক্রস-প্রজাতি মূল্যায়ন তাই প্রারম্ভিক অধ্যয়নের নকশার অন্তর্গত, কার্যকারিতা ফলাফল পাওয়া যাওয়ার আগে।
প্রিক্লিনিক্যাল ট্রান্সলেশনাল রিসার্চের প্রভাব
প্রাক-ক্লিনিক্যাল ফার্মাকোলজি থেকে ক্লিনিকাল ডেভেলপমেন্টে যাওয়ার জন্য প্রমাণের চেয়ে বেশি প্রয়োজন যে একজন প্রার্থীর ওষুধ প্রাণীর মডেলে প্রভাব ফেলে। ড্রাগ এক্সপোজার, টার্গেট এঙ্গেজমেন্ট, ডাউনস্ট্রিম জৈবিক কার্যকলাপ এবং রোগ-সম্পর্কিত ফলাফলগুলি কীভাবে সংযুক্ত হয় তার একটি দৃষ্টিভঙ্গি প্রয়োজন।
ইন্টিগ্রেটেড PK/PD স্টাডিজ এবং বায়োমার্কার মূল্যায়ন হল কীভাবে সেই ভিউ তৈরি হয়।
অ-মানব আদিম গবেষণায় এই মূল্যায়নগুলি অনুদৈর্ঘ্য শারীরবৃত্তীয় পরিমাপের সাথে একত্রিত হয়,ক্লিনিকাল ইমেজিং, টিস্যু স্যাম্পলিং এবং একটি একক পরীক্ষামূলক কাঠামোর ভিতরে কার্যকরী শেষ পয়েন্ট। উদাহরণস্বরূপ, একটি এনএইচপি সিএনএস অধ্যয়ন প্লাজমা এবং সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড ওষুধের ঘনত্ব, ইমেজিং-ভিত্তিক মূল্যায়ন, টিস্যু-নির্দিষ্ট লক্ষ্য ব্যস্ততা এবং স্নায়বিক বা আচরণগত শেষ পয়েন্টগুলিকে একীভূত করতে পারে। ফলাফল একটি একক টার্মিনাল পরিমাপের পরিবর্তে প্রমাণের বিভিন্ন স্তর।
প্রিসিস বায়োটেক এ,এনএইচপি ফার্মাকোলজিগবেষণা কর্মসূচীর উদ্দেশ্য অনুযায়ী PK/PD মূল্যায়ন, রোগ-সম্পর্কিত বায়োমার্কার মূল্যায়ন, ক্লিনিকাল ইমেজিং এবং কার্যকরী এন্ডপয়েন্ট বিশ্লেষণ অন্তর্ভুক্ত করে। নির্দিষ্ট অধ্যয়নের নকশা এবং বিশ্লেষণাত্মক কৌশল প্রার্থীর ওষুধ, কর্মের প্রক্রিয়া এবং উদ্দেশ্যযুক্ত ক্লিনিকাল অ্যাপ্লিকেশন দ্বারা নির্ধারিত হয়।
বায়োমার্কারকে ভলিউমের পরিবর্তে সিদ্ধান্ত ইনপুট হিসাবে বিবেচনা করা ব্যবহারিক পার্থক্য। যেখানে জৈবিক ক্রিয়াকলাপ পরীক্ষামূলক মডেল এবং ক্লিনিকাল স্টাডিজ জুড়ে ধারাবাহিকভাবে পরিমাপ করা যায় এবং ব্যাখ্যা করা যায়, বিকাশের সিদ্ধান্তগুলি প্রমাণের উপর নির্ভর করে এবং প্রাক-ক্লিনিকাল কার্যকারিতা এবং মানুষের প্রতিক্রিয়ার মধ্যে দূরত্ব এমন কিছু হয়ে ওঠে যা একটি প্রোগ্রাম সরাসরি তদন্ত করতে পারে।
