অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইডস (এএসও) একটি প্রতিশ্রুতিশীল থেরাপিউটিক পদ্ধতি যার কার্যকারিতা এবং নিরাপত্তা তাদের উপর দৃঢ়ভাবে নির্ভর করেশোষণ, বিতরণ, বিপাক এবং নিষ্কাশন (ADME)বৈশিষ্ট্য তাদের ফার্মাকোকিনেটিক আচরণ ভৌত রাসায়নিক বৈশিষ্ট্য যেমন ionization অবস্থা, pKa, হাইড্রোফোবিসিটি, আণবিক আকার এবং ব্যাকবোন কেমিস্ট্রি, সেইসাথে প্রশাসনের নির্বাচিত পথ দ্বারা প্রভাবিত হয়। ডোজ করার পরে, বিনামূল্যে ওষুধের ঘনত্ব, টিস্যু পারফিউশন, টিস্যু বাইন্ডিং, স্থানীয় pH এবং কোষের ঝিল্লি ব্যাপ্তিযোগ্যতা দ্বারা ASO বিতরণকে আরও আকার দেওয়া হয়।
ASO রসায়ন প্লাজমা প্রোটিন বাঁধাই এবং টিস্যু বিতরণের উপর একটি বড় প্রভাব ফেলে। প্রথম- এবং দ্বিতীয়-জেনারেশন ফসফরোথিওয়েট (PS)-পরিবর্তিত ASOগুলি নেতিবাচকভাবে চার্জ করা হয় এবং প্লাজমা প্রোটিনের সাথে ব্যাপকভাবে আবদ্ধ হয়, বিশেষ করে অ্যালবুমিন, প্রায়ই 85% এর বেশি। উদাহরণস্বরূপ, মিপোমারসেন মানুষের মধ্যে প্রায় 95% প্লাজমা প্রোটিন বাঁধাই দেখায়। বিপরীতে, ফসফোরোডিয়ামিডেট মরফোলিনো অলিগোমার (PMO)-পরিবর্তিত ASOগুলি চার্জহীন এবং অনেক কম প্রোটিন বাঁধাই দেখায়, যেমন Eteplirsen এর জন্য 6%–17%। ফলস্বরূপ, পিএস-এএসওগুলি সাধারণত টিস্যুগুলির আরও টেকসই এক্সপোজার এবং ধীর মূত্রত্যাগ প্রদর্শন করে, যখন পিএমওগুলি আরও দ্রুত পরিষ্কার হয়।
ASO-এর পদ্ধতিগত ডেলিভারি চ্যালেঞ্জিং রয়ে গেছে, বিশেষ করে মৌখিক পথে, কারণ তাদের বড় আণবিক আকার এবং হাইড্রোফিলিসিটি গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল শোষণ এবং ঝিল্লির ব্যাপ্তিযোগ্যতা সীমাবদ্ধ করে। তাই নির্ভরযোগ্য পদ্ধতিগত এক্সপোজার অর্জনের জন্য শিরায় এবং সাবকুটেনিয়াস প্রশাসন বেশি ব্যবহৃত হয়। IV ডোজ লিভার, কিডনি এবং প্লীহার মতো উচ্চ রক্তনালীযুক্ত অঙ্গগুলিতে দ্রুত বিতরণের অনুমতি দেয়, যখন পেশী, হৃৎপিণ্ড এবং ফুসফুসে বিতরণ ধীর হতে পারে। SC প্রশাসন কিছু প্রিক্লিনিকাল মডেলে সম্পূর্ণ বা কাছাকাছি-সম্পূর্ণ জৈব উপলভ্যতা প্রদান করতে পারে, ইনজেকশন সাইট থেকে ধীরে ধীরে শোষণের কারণে বিলম্বিত সর্বোচ্চ ঘনত্ব সহ।
যেহেতু ASOগুলি প্যাসিভ ডিফিউশনের মাধ্যমে সহজেই কোষের ঝিল্লি অতিক্রম করে না, তাই তারা প্রধানত ফ্যাগোসাইটোসিস বা রিসেপ্টর-মিডিয়াটেড এন্ডোসাইটোসিসের মাধ্যমে কোষে প্রবেশ করে। কোষের পৃষ্ঠের প্রোটিনগুলির সাথে আবদ্ধ হওয়ার পরে, ASOগুলি EGFR, GPCR এবং স্ক্যাভেঞ্জার রিসেপ্টরগুলির মতো রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে অভ্যন্তরীণ করা হয়। স্ট্যাবিলিন-1 এবং স্টেবিলিন-2 PS-ASO-এর হেপাটিক গ্রহণে অবদান রাখে, যখন স্ক্যাভেঞ্জার রিসেপ্টর A1 পেশীতে PMO গ্রহণের সাথে জড়িত। কোষের ভিতরে একবার, সাইটোপ্লাজম বা নিউক্লিয়াসে আরএনএ লক্ষ্যে পৌঁছানোর জন্য ASO গুলিকে অবশ্যই এন্ডোসোম থেকে পালাতে হবে। এন্ডোসোমাল পাচারকারী প্রোটিন যেমন Rab5C, EEA1, Rab7A, এবং লাইসোসোমাল লিপিডগুলি এই প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত, যদিও PMO-এর অন্তঃকোষীয় পরিবহন প্রক্রিয়াগুলি PS-ASOগুলির তুলনায় কম বোঝা যায়।
ASO ডেলিভারি উন্নত করার জন্য, গবেষকরা লিগ্যান্ড, ফ্যাটি অ্যাসিড, পেপটাইড, এবং কোষ-ভেদকারী পেপটাইডগুলিকে লক্ষ্য করে সংযোজন করার মতো কৌশলগুলি তৈরি করছেন৷ GalNAc-কঞ্জুগেটেড ASOগুলি এশিয়ালোগলাইকোপ্রোটিন রিসেপ্টরের মাধ্যমে হেপাটোসাইট গ্রহণের মাধ্যমে লিভারের লক্ষ্যবস্তুতে উন্নতি করেছে, যখন CPPs PMO গ্রহণকে উন্নত করতে পারে, বিশেষ করে পেশী টিস্যুতে। স্থানীয় প্রশাসন এমন সাইটগুলির জন্য লক্ষ্যযুক্ত ডেলিভারি অফার করে যেগুলি সিস্টেমিকভাবে পৌঁছানো কঠিন, যার মধ্যে রয়েছে চোখের রোগের জন্য ইন্ট্রাভিট্রিয়াল ইনজেকশন এবং কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের ব্যাধিগুলির জন্য ইন্ট্রাথেকাল ইনজেকশন, যেমনটি নুসিনার্সেন দ্বারা প্রদর্শিত হয়েছে। সামগ্রিকভাবে, ASO শোষণ এবং বিতরণ রসায়ন, প্রশাসনের পথ, টিস্যু অ্যাক্সেসযোগ্যতা এবং অন্তঃকোষীয় পাচার দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, যা নিরাপদ এবং আরও কার্যকর ASO থেরাপির বিকাশের জন্য ফার্মাকোকিনেটিক বোঝাপড়াকে অপরিহার্য করে তোলে।
