পূর্ববর্তী নিবন্ধটি ন্যূনতম প্রত্যাশিত জৈবিক প্রভাব স্তরের (MABEL) প্রাথমিক ধারণা এবং কীভাবে প্রাক-ক্লিনিকাল ফার্মাকোলজি,ফার্মাকোকিনেটিক্স (PK), এবংফার্মাকোডাইনামিক্স (PD)মানবিক (FIH) ডোজ নির্বাচনকে প্রথমে-{1}}সমর্থন করার সময় একসাথে ফিট করুন।
ননক্লিনিকাল ডেটা থেকে মানুষের পিকে ভবিষ্যদ্বাণী করা সেই প্রক্রিয়ার কেন্দ্রে বসে। জন্যথেরাপিউটিক অ্যান্টিবডি, সহজঅ্যালোমেট্রিক স্কেলিংসাইনোমলগাস বানর থেকে PK হল আরও ট্র্যাক্টেবল রুটগুলির মধ্যে একটি: বানরগুলিতে ক্লিয়ারেন্স পরিমাপ করুন, একটি স্কেলিং এক্সপোনেন্ট প্রয়োগ করুন এবং একটি প্রাথমিক মানব অনুমানে পৌঁছান।
এই নিবন্ধটি 13টি থেরাপিউটিক মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি (এমএবিএস) এর একটি প্রকাশিত বিশ্লেষণ থেকে হিউম্যান ক্লিয়ারেন্স (সিএল) গণনার মাধ্যমে কাজ করে। এটি কভার করে যে স্কেলিং সূচকটি কোথা থেকে এসেছে, পদ্ধতিটি কীভাবে যাচাই করা হয়েছিল, এবং একটি ধাপ-দ্বারা- ধাপের উদাহরণ।
অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং একটি MABEL ডোজ সেট করার জন্য একক-পদ্ধতি নয়। এটি মানব পিকে ভবিষ্যদ্বাণীর একটি উপাদান সরবরাহ করে, যা পরে পিকে/পিডি এবং ফার্মাকোলজিক্যাল তথ্যের সাথে একত্রিত হয়।
কেন উদাহরণ হিসাবে একটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি ব্যবহার করবেন?
মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডিগুলি আন্তঃপ্রজাতির পিকে স্কেলিংকে অস্বাভাবিকভাবে ভালভাবে চিত্রিত করে, কারণ তাদের স্বভাব অনেক ছোট অণু ওষুধের থেকে যথেষ্ট আলাদা।
থেরাপিউটিক আইজিজি অ্যান্টিবডিগুলি বড়, প্রধানত রক্তরস এবং বহির্মুখী তরলগুলির মধ্যে বিতরণ করে এবং দীর্ঘ পদ্ধতিগত অর্ধেক-জীবনের জন্য টিকে থাকে। FcRn-মিডিয়েটেড রিসাইক্লিং, প্রোটিওলাইটিক ক্যাটাবলিজম, এবং - টার্গেট - টার্গেটের উপর নির্ভর করে-মিডিয়াটেড ড্রাগ ডিসপোজিশন (TMDD) সবই পর্যবেক্ষণ করা PK প্রোফাইলকে আকৃতি দেয়।
যখন নির্মূল প্রধানত অ-লক্ষ্য-মধ্যস্থ হয়, অথবা যখন লক্ষ্য-মধ্যস্থিত পথটি স্যাচুরেটেড হয়, তখন PK অধ্যয়নের অধীনে ডোজ ব্যবধানে একটি রৈখিক পরিসরে পৌঁছায়। সাধারণ অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং ঠিক এই সেটিংয়ে সবচেয়ে ব্যাপকভাবে মূল্যায়ন করা হয়েছে।
ডেং এট আল। 13টি থেরাপিউটিক mAbs বিশ্লেষণ করা হয়েছে যা পরীক্ষিত ডোজ রেঞ্জ জুড়ে লিনিয়ার পিকে দেখিয়েছে। যেখানে অ্যান্টিজেন-মধ্যস্থ ক্লিয়ারেন্স যথেষ্ট ছিল, বিশ্লেষণটি সেই ডোজগুলি থেকে ক্লিয়ারেন্স মানগুলি আঁকিয়েছে যেখানে সেই পথটি স্যাচুরেটেড ছিল। এই অবস্থার অধীনে, সাইনোমলগাস বানর PK 0.85 এর একটি নির্দিষ্ট অ্যালোমেট্রিক এক্সপোনেন্ট ব্যবহার করে মানুষের ছাড়পত্র ট্র্যাক করেছে।
সেই কোয়ালিফায়ারটা গুরুত্বপূর্ণ। একটি নির্দিষ্ট অ্যালোমেট্রিক সূচক স্বয়ংক্রিয়ভাবে প্রতিটি অ্যান্টিবডি বা প্রতিটি ডোজ স্তরে স্থানান্তরিত হয় না। যেখানে লক্ষ্য-মধ্যস্থ ক্লিয়ারেন্স দৃঢ়ভাবে অরৈখিক থাকে, একটি যান্ত্রিক বাঅরৈখিক PKমডেল ভাল টুল.
অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং এর মূল নীতি
অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং একটি শারীরবৃত্তীয় বা ফার্মাকোকিনেটিক প্যারামিটার এবং শরীরের ওজনের মধ্যে সম্পর্ককে শক্তি ফাংশন হিসাবে বর্ণনা করে:
প্যারামিটার=a × শরীরের ওজনᵇ
যেখানেaএকটি আনুপাতিকতা সহগ এবংbঅ্যালোমেট্রিক সূচক।
আন্তঃপ্রজাতির ভবিষ্যদ্বাণীর জন্য, সমীকরণটি লেখা হয়:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
কোথায়:
- CLHumanভবিষ্যদ্বাণী করা মানুষের ছাড়পত্র;
- সিএলমানকিপর্যবেক্ষণ করা সাইনোমলগাস বানর ছাড়পত্র;
- বিহুমানএবংBWmonkeyশরীরের ওজন স্কেলিং জন্য ব্যবহৃত হয়;
- wআন্তঃপ্রজাতি স্কেলিং সূচক।
সূচকটি সর্বজনীন ধ্রুবক নয়। এটি পিকে প্যারামিটার, অণু শ্রেণী, প্রজাতি এবং অন্তর্নিহিত জীববিজ্ঞানের সাথে পরিবর্তিত হয়। থেরাপিউটিক অ্যান্টিবডিগুলির জন্য, 0.8-0.9 এর আনুমানিক পরিসরে রিপোর্ট করা ক্লিয়ারেন্স এক্সপোনেন্ট ক্লাস্টার, যখন ভলিউম প্যারামিটারগুলি 1.0 এর কাছাকাছি থাকে।
সাইনোমলগাস বানর-থেকে-মানব ক্লিয়ারেন্স স্কেলিংয়ের জন্য 0.85 এর বহুল ব্যবহৃত মান তাই নির্দিষ্ট এমএবি ডেটাসেট থেকে আঁকা একটি পরীক্ষামূলক প্যারামিটার। এটি একটি সর্বজনীন শারীরবৃত্তীয় আইন নয়।
0.85 এক্সপোনেন্ট কিভাবে প্রতিষ্ঠিত হয়েছিল?
ডেং এট আল দ্বারা একটি ঘন ঘন উদ্ধৃত বিশ্লেষণ। 13টি থেরাপিউটিক mAbs রৈখিক PK এর সাথে পরীক্ষা করে এবং শুধুমাত্র সাইনোমলগাস বানর PK থেকে প্রচলিত মাল্টি-প্রজাতির অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং এবং স্কেলিং সহ মানব ক্লিয়ারেন্সের পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য বিভিন্ন পদ্ধতির তুলনা করে।
সরলীকৃত পদ্ধতি সম্পর্ক ব্যবহার করেছে:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
চারটি অ্যান্টিবডি প্রশিক্ষণ ডেটাসেট হিসাবে কাজ করেছে। সাধারন শরীরের ওজন সহ পর্যবেক্ষণ করা সাইনোমলগাস বানর এবং মানুষের ক্লিয়ারেন্স মান ব্যবহার করে, তদন্তকারীরা প্রতিটি অণুর জন্য একটি অ্যান্টিবডি-নির্দিষ্ট স্কেলিং সূচক গণনা করেছেন।
এই সূচকগুলি 0.776 থেকে 0.875 পর্যন্ত, গড় ± SD 0.831 ± 0.042। একই চারটি অ্যান্টিবডির একটি অরৈখিক মিশ্র-প্রভাব বিশ্লেষণ করে অনুমান করা হয়েছে যে জনসংখ্যার সূচক 0.826, যার 95% আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান 0.805–0.845।
এই মানগুলি 0.85 এর কাছাকাছি একটি সূচককে সমর্থন করে।
স্বাধীন বৈধতা
সূচক ফিট করা সহজ অংশ ছিল. আরও ফলস্বরূপ পদক্ষেপটি ছিল অ্যান্টিবডিগুলির বিরুদ্ধে এটি পরীক্ষা করা যা এটি অর্জনের জন্য ব্যবহার করা হয়নি।
অবশিষ্ট নয়টি এমএবিএসের জন্য, সূচকটি 0.85 এ স্থির করা হয়েছিল এবং সাইনোমলগাস বানরের ছাড়পত্র থেকে মানুষের ছাড়পত্রের পূর্বাভাস দেওয়া হয়েছিল। পূর্বাভাস ত্রুটি হিসাবে গণনা করা হয়েছিল:
PE (%)=[(পূর্বাভাসিত CL − পর্যবেক্ষণ করা CL) / পর্যবেক্ষণ করা CL] × 100
বৈধকরণ ডেটাসেটে নয়টি অ্যান্টিবডির জন্য সম্পূর্ণ ভবিষ্যদ্বাণী ত্রুটি 50%-এর নিচে ছিল। 13টি অ্যান্টিবডির সম্পূর্ণ সেট জুড়ে, আনুমানিক সূচকটি ছিল 0.847 ± 0.07, যার পরিসর 0.733–0.970। এই ফলাফলগুলি এই সরলীকৃত স্কেলিং পদ্ধতির জন্য একটি নির্দিষ্ট সূচক হিসাবে 0.85 সমর্থন করেছিল।
বিষয়টি এমন নয় যে 0.85 সাধারণভাবে অ্যান্টিবডিগুলির জন্য সঠিক সূচক। মানটি একটি সংজ্ঞায়িত ডেটাসেট দ্বারা সমর্থিত ছিল এবং তারপর একটি স্বাধীন বৈধতা সেটে মূল্যায়ন করা হয়েছিল৷ যে ক্রম এটি ওজন দেয় কি.
একটি কাজের উদাহরণ
একটি পরিমাপিত সাইনোমলগাস বানর ক্লিয়ারেন্স সহ একটি অনুমানমূলক থেরাপিউটিক অ্যান্টিবডি বিবেচনা করুন:
CLcyno=1 mL/h
অনুমান করুন একজন প্রতিনিধি সাইনোমলগাস বানরের শরীরের ওজন 3.5 কেজি এবং একটি মানুষের শরীরের ওজন 70 কেজি।
তাই শরীরের ওজনের-অনুপাত হল:
70 / 3.5 = 20
0.85 এর ফিক্সড ক্লিয়ারেন্স এক্সপোনেন্ট ব্যবহার করে:
CLমানব=1 × 20⁰·⁸⁵
এটি দেয়:
CLHuman ≈ 12.8 mL/h
দৈনিক ছাড়পত্রে রূপান্তর করা হচ্ছে:
12.8 mL/h × 24 h ≈ 307 mL/দিন
বা প্রায়:
0.31 এল/দিন
সূচক এই হিসাবের পুরো গল্প। শরীরের ওজনে 20-গুণ পার্থক্য ক্লিয়ারেন্সে 20-গুণ পার্থক্য তৈরি করে না। 0.85 এর সূচকে, পূর্বাভাসিত ক্লিয়ারেন্স প্রায় 12.8-গুণ বেড়ে যায়।
এটি একটি সাবলাইনার অ্যালোমেট্রিক সম্পর্কের গাণিতিক ফলাফল।
স্কেলিং এক্সপোনেন্ট মানে কি?
এক্সপোনেন্ট সেট করে যে PK প্যারামিটার শরীরের ওজনের সাথে কত দ্রুত পরিবর্তিত হয়।
1.0 এর সূচকে, শরীরের ওজনে 20-গুণ বৃদ্ধি প্যারামিটারের 20-গুণ বৃদ্ধির সাথে মিলবে৷
0.85-এ, সংশ্লিষ্ট বৃদ্ধি প্রায় 12.8-গুণ।
থেরাপিউটিক অ্যান্টিবডিগুলির জন্য, ভলিউম প্যারামিটারগুলি প্রায়শই শরীরের ওজনের অনুপাতে মোটামুটিভাবে মাপতে দেখা গেছে, যেখানে ক্লিয়ারেন্স সাধারণত কিছুটা কম সূচক অনুসরণ করে। ডিস্ট্রিবিউশন ভলিউম এবং ক্লিয়ারেন্স বিভিন্ন শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়া দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, যেখানে পার্থক্যের উৎপত্তি হয়।
এক্সপোনেন্টকে একটি অভিজ্ঞতামূলক স্কেলিং পরামিতি হিসাবে বিবেচনা করুন। পৃথক ক্লিয়ারেন্স অঙ্গগুলির "দক্ষতা" পরিমাপ হিসাবে আক্ষরিক অর্থে এটি পড়া এটি কী সমর্থন করতে পারে তা বাড়াবাড়ি করে।
এই পদ্ধতি কখন উপযুক্ত?
সাইনোমলগাস বানর পিকে থেকে সরল অ্যালোমেট্রিক স্কেলিং কার্যকর হয় যখন উদ্দেশ্যটি প্রাসঙ্গিক ডোজ সীমার উপর আনুমানিক রৈখিক পিকে সহ একটি থেরাপিউটিক অ্যান্টিবডির জন্য প্রাথমিক মানব পিকে অনুমান।
পদ্ধতিটি ফিট করে যখন:
- সাইনোমলগাস বানর একটি ফার্মাকোলজিকাল প্রাসঙ্গিক প্রজাতি;
- অ্যান্টিবডি বিশ্লেষণের জন্য ব্যবহৃত ডোজ সীমার উপর আনুমানিক রৈখিক PK দেখায়;
- লক্ষ্য-মধ্যস্থ ক্লিয়ারেন্স পর্যবেক্ষণ করা ছাড়পত্রের উপর প্রাধান্য দেয় না, বা প্রাসঙ্গিক পথটি যথেষ্ট পরিপূর্ণ হয়;
- উপলব্ধ বানর PK ডেটা ক্লিয়ারেন্স অনুমান করার জন্য পর্যাপ্ত মানের।
নির্ভরযোগ্যতা কমে যায় যখন শক্তিশালী অরৈখিক PK টিকে থাকে, যখন লক্ষ্য জীববিজ্ঞানে প্রজাতির পার্থক্য যথেষ্ট হয়, বা যখন অ্যান্টিবডির স্বভাব বৈশিষ্ট্যগুলি একটি সাধারণ অভিজ্ঞতামূলক স্কেলিং সম্পর্ক দ্বারা পর্যাপ্তভাবে উপস্থাপিত হয় না।
এই ধরনের প্রোগ্রামগুলির জন্য, যান্ত্রিক TMDD মডেল, জনসংখ্যার PK পদ্ধতি, PBPK মডেল এবং অন্যান্য মডেল-অবহিত পদ্ধতি তথ্য যোগ করে। সাম্প্রতিক পর্যালোচনাগুলি দেখিয়েছে যে বিভিন্ন অ্যান্টিবডিগুলি বিভিন্ন সর্বোত্তম স্কেলিং সূচক তৈরি করতে পারে, যা 0.85 কে সর্বজনীন নিয়ম হিসাবে বিবেচনা করার পরিবর্তে অণু-নির্দিষ্ট জীববিজ্ঞানের ওজন করার একটি কারণ।
এটি কীভাবে MABEL ডোজ নির্বাচনের সাথে ফিট করে?
বৃহত্তর MABEL কাঠামোতে ফিরে গেলে গণনাটি তার স্থান অর্জন করে।
MABEL একটি ন্যূনতম জৈবিক প্রভাব তৈরি করতে প্রত্যাশিত একটি মানব ডোজ অনুমান করার জন্য বিদ্যমান, বিশেষ করে যেখানে প্রচলিতবিষবিদ্যা-চালিত পন্থাগুলি পর্যাপ্তভাবে একটি জীববিজ্ঞানের ফার্মাকোলজিকাল ঝুঁকি ক্যাপচার করে না।
মানুষের পিকে ভবিষ্যদ্বাণী একটি উপাদান। একবার আনুমানিক মানব ক্লিয়ারেন্স এবং অন্যান্য PK প্যারামিটারগুলি উপলব্ধ হলে, সেগুলি ফার্মাকোলজিক্যাল তথ্য যেমন টার্গেট বাইন্ডিং, রিসেপ্টর দখল, ঘনত্ব-প্রতিক্রিয়া সম্পর্ক, এবং প্রাসঙ্গিক ইন ভিট্রো এবং ভিভো পিডি ডেটার সাথে একত্রিত হয়।
ফলস্বরূপ PK/PD সম্পর্ক তারপরে জৈবিক কার্যকলাপের একটি সংজ্ঞায়িত স্তরের সাথে সম্পর্কিত মানুষের এক্সপোজারের একটি অনুমান সমর্থন করে।
যুক্তি এক দিকে চলে:
সাইনোমলগাস বানর পিকে → হিউম্যান পিকে ভবিষ্যদ্বাণী → মানুষের এক্সপোজার পূর্বাভাস → পিকে/পিডি ইন্টিগ্রেশন → মেবেল ডোজ মূল্যায়ন
0.85 স্কেলিং সমীকরণ শুধুমাত্র সেই শৃঙ্খলের প্রথম ধাপকে সম্বোধন করে। এটি নিজেই MABEL ডোজ নির্ধারণ করে না।
শক্তিশালী বা সম্ভাব্য উচ্চ{0}}ঝুঁকির ফার্মাকোলজি সহ জীববিজ্ঞানের জন্য সেই সীমানা সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ। বর্তমান নিয়ন্ত্রক এবং বৈজ্ঞানিক অনুশীলন একটি FIH প্রারম্ভিক ডোজ প্রতিষ্ঠা করার সময় ফার্মাকোলজিক্যাল এবং পিকে তথ্য একত্রিত করার উপর জোর দেয়। 2026 সালের জুনে, FDA একটি খসড়া নির্দেশিকা জারি করে বিশেষভাবে QSP-MABEL ডোজ নির্বাচনের জন্য ভিত্তিক পন্থা সম্বোধন করে, মডেলের দিকে বৃহত্তর পদক্ষেপের অংশ-এফআইএইচ ডোজ নির্বাচনকে অবহিত করে।
ব্যবহারিক টেকঅ্যাওয়ে
সরলীকৃত অ্যালোমেট্রিক পদ্ধতি একটি লাইনে সংকুচিত করে:
মানব CL ≈ সাইনোমলগাস বানর CL × (মানুষের শরীরের ওজন / বানরের শরীরের ওজন)⁰·⁸⁵
ডেং এট আল দ্বারা মূল্যায়ন করা 13টি থেরাপিউটিক এমএবিএসের জন্য, এটি বিশ্লেষণকৃত ডোজ রেঞ্জের উপর লিনিয়ার পিকে সহ অ্যান্টিবডিগুলির জন্য সাইনোমলগাস বানর এবং মানব ক্লিয়ারেন্সের মধ্যে একটি দরকারী অভিজ্ঞতামূলক সম্পর্ক দিয়েছে।
এর মান হল সরলতা: একটি ভাল-চরিত্রযুক্ত NHP PK প্যারামিটার সম্পূর্ণ যান্ত্রিক মডেল ছাড়াই একটি প্রাথমিক মানব অনুমানে রূপান্তরিত হয়। সীমাবদ্ধতা ঠিক যেমন বাস্তব. গণনাটি অ্যান্টিবডিগুলির একটি সংজ্ঞায়িত শ্রেণীর অভিজ্ঞতামূলক পর্যবেক্ষণের উপর নির্ভর করে এবং লক্ষ্য জীববিজ্ঞান, অরৈখিক ছাড়পত্র, প্রজাতির পার্থক্য বা অন্যান্য উপলব্ধ PK/PD প্রমাণের মূল্যায়নের বিকল্প নয়।
অনুবাদমূলক ফার্মাকোলজিতে যে প্রশ্নটি গুরুত্বপূর্ণ তা হল একটি অ্যালোমেট্রিক সমীকরণ গণনা করা যায় কিনা। এটি হল অন্তর্নিহিত PK অনুমানগুলি মূল্যায়নের অধীনে অণু এবং ডোজ পরিসরের জন্য ধরে রাখে কিনা।
তথ্যসূত্র
- ডেং আর, এট আল।ননক্লিনিকাল ডেটা থেকে থেরাপিউটিক অ্যান্টিবডিগুলির মানব ফার্মাকোকিনেটিক্স প্রজেক্ট করা: আমরা কী শিখেছি?mAbs. 2011;3(1):61–70।
- ওয়াং ডব্লিউ, এট আল।মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি এবং Fc-ফিউশন প্রোটিনের ফার্মাকোকিনেটিক্স।প্রোটিন এবং কোষ. 2018;9:15-32.
- মুলার পিওয়াই, এট আল।মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি সহ ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রথম মানব ডোজ নির্বাচনের জন্য ন্যূনতম প্রত্যাশিত জৈবিক প্রভাব স্তর (MABEL)।বায়োটেকনোলজিতে বর্তমান মতামত. 2009;20(6):722–729।
