এমআরআই-সিএনএস জিন থেরাপির জন্য এনএইচপি ব্রেইন মডেলগুলিতে নির্দেশিত এএভি ডেলিভারি - সংবাদ

গবেষণার পটভূমি

কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের জিন থেরাপি প্রযুক্তিগতভাবে চ্যালেঞ্জিং রয়ে গেছে কারণ থেরাপিউটিক এজেন্টদের অবশ্যই রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে হবে, সুনির্দিষ্ট শারীরবৃত্তীয় লক্ষ্যে পৌঁছাতে হবে এবং জটিল নিউরাল সার্কিটের মধ্যে নিয়ন্ত্রিত বিতরণ অর্জন করতে হবে। AAV-ভিত্তিক থেরাপির জন্য, আঞ্চলিক নির্দিষ্টতা উন্নত করতে এবং সিস্টেমিক এক্সপোজার কমাতে প্রায়ই স্থানীয় ইন্ট্রাপারেনচাইমাল ডেলিভারি প্রয়োজন হয়।

Main components of SmartFrame — SmartFrame® (প্রোফাইল ভিউ) এর প্রধান উপাদানগুলির মধ্যে রয়েছে (A) সংযুক্তি বেস যা পশুর খুলিতে সুরক্ষিত অ্যারের উপর স্ক্রু করে এবং তরল-ভরা স্টেমের মধ্যে থাকা ক্যানুলাকে সমর্থন প্রদান করে।B(1] হলুদ গাঁট=মাঝারি-পার্শ্বিক, [2] সবুজ=পূর্ববর্তী-পশ্চাৎদেশ, [3] হালকা নীল=পিচ, [4] কমলা=রোল)।C) NHP খুলিতে মাউন্ট করা SmartFrame® এর প্রদর্শন। এই ফ্রেমের আকার এবং NHP খুলির ছোট মাত্রার উপর ভিত্তি করে, দ্বিপাক্ষিক গোলার্ধের লক্ষ্যবস্তু একযোগে পরিচালিত হতে পারে না। স্কেল বার: 3 সেমি।

2012;64(7):598–604, DOI: 10.1016/j.1016/j.add0104, DOI: এডভান্সড ড্রাগ ডেলিভারি রিভিউ-এ প্রকাশিত সালেগিও এট আল. দ্বারা "অ্যাডিনো-সম্পর্কিত ভাইরাল ভেক্টরের প্রাইমেট ব্রেইনের নির্দেশিত বিতরণ"।এমআরআই-নির্দেশিত সংবহন-উন্নত বিতরণ, স্টেরিওট্যাকটিক টার্গেটিং, এবং রিফ্লাক্স-প্রতিরোধী ক্যানুলা ডিজাইন প্রাইমেট মস্তিষ্কে AAV ভেক্টর প্রশাসনকে উন্নত করতে পারে। নিবন্ধটি বিশেষত বায়োফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানিগুলির জন্য প্রাসঙ্গিক যেগুলি CNS জিন থেরাপির বিকাশ করছে যার জন্য নির্ভরযোগ্য অ-মানব আদিম অনুবাদমূলক ডেটা প্রয়োজন৷

মূল সাহিত্য বিশ্লেষণ

মডেল প্রতিষ্ঠা

কাগজটি AAV ভেক্টর ব্যবহার করে একটি NHP CNS ডেলিভারি প্ল্যাটফর্ম বর্ণনা করে, বিশেষ করে AAV2, এর মাধ্যমে পরিচালিতপরিচলন-উন্নত বিতরণ. CED মস্তিষ্কের অন্তর্বর্তী স্থানগুলির মাধ্যমে ম্যাক্রোমোলিকিউলগুলিকে বিতরণ করতে ক্যানুলা টিপ থেকে একটি চাপ গ্রেডিয়েন্ট প্রয়োগ করে, যা কেবল ছড়িয়ে পড়ার চেয়ে বিস্তৃত টিস্যু কভারেজ সক্ষম করে।

একটি প্রধান পদ্ধতিগত অগ্রগতি ছিল গ্যাডোটেরিডল, একটি এমআরআই-এর সাথে AAV2-এর কো-আধান। লেখকরা রিপোর্ট করেছেন যে বাস্তব-সময়ের এমআরআই সংকেত বিতরণ NHP মস্তিষ্কে পরবর্তী ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশনের সাথে সম্পর্কযুক্ত, যা আধানের সময় ভেক্টর বিতরণের জন্য একটি সারোগেট মার্কার হিসাবে গ্যাডোটেরিডলকে সমর্থন করে।

পর্যালোচনা করা প্ল্যাটফর্মটি একটি খুলি-মাউন্ট করা লক্ষ্য ডিভাইস, এমআরআই-ভিত্তিক পরিকল্পনা সফ্টওয়্যার, এবং একটি রিফ্লাক্স-প্রতিরোধী CED ক্যানুলাকেও একীভূত করেছে। এনএইচপি বৈধতা অধ্যয়নে, সিস্টেমটি ক্যানুলা টিপ প্লেসমেন্টের সাথে ক্যাউডেট, পুটামেন, থ্যালামাস, সাবস্ট্যান্টিয়া নিগ্রা, সাবথ্যালামিক নিউক্লিয়াস এবং হিপ্পোক্যাম্পাসে বিতরণ সমর্থন করে।<1 mm of the visually identified target site.

A surgical planning software called iPlan Cranial® (BrainLab, Germany) was used to reconstruct a 3D spatial map of the infusion — আধানের একটি 3D স্থানিক মানচিত্র পুনর্গঠনের জন্য iPlan Cranial® (BrainLab, Germany) নামে একটি অস্ত্রোপচার পরিকল্পনা সফ্টওয়্যার ব্যবহার করা হয়েছিল

মূল এন্ডপয়েন্ট

নিবন্ধটি বেশ কয়েকটি শেষ পয়েন্ট হাইলাইট করে যা এনএইচপি প্রিক্লিনিকাল সিএনএস অধ্যয়নের জন্য অত্যন্ত প্রাসঙ্গিক।

প্রথমত, শারীরবৃত্তীয় লক্ষ্য নির্ভুলতা অপরিহার্য কারণ ছোট প্লেসমেন্ট ত্রুটি ফুটো, বন্ধ-লক্ষ্য বিতরণ, বা অসম্পূর্ণ টিস্যু কভারেজ হতে পারে। পুটামেনে, নির্দিষ্ট প্রতিবেশী কাঠামোর 3 মিমি বা তার কম মধ্যে ক্যানুলা প্লেসমেন্ট দরিদ্র কন্টেনমেন্টের সাথে যুক্ত ছিল, যখন অপ্টিমাইজ করা প্লেসমেন্ট জোনগুলি লক্ষ্য-নির্দিষ্ট বন্টনকে উন্নত করেছে।

দ্বিতীয়ত, বাস্তব-কালীন এমআরআই পর্যবেক্ষণ তদন্তকারীদের শুধুমাত্র পোস্টমর্টেম বিশ্লেষণের উপর নির্ভর না করে প্রক্রিয়া চলাকালীন ইনফিউসেট বিতরণ পর্যবেক্ষণ করতে দেয়। এটি রিফ্লাক্স, ভেন্ট্রিকুলার লিকেজ এবং অপর্যাপ্ত কভারেজ প্রাথমিকভাবে সনাক্ত করতে সাহায্য করতে পারে।

তৃতীয়ত, আধান হার একটি জটিল প্রক্রিয়াগত পরিবর্তনশীল। প্রারম্ভিক CED-ভিত্তিক জিন থেরাপি স্টাডিতে আধানের হার ব্যবহার করা হয়েছিল<1 μL/min and relatively small infusion volumes of 50 μL because visual feedback was unavailable. Later work showed that reflux-resistant cannulae tolerated infusion rates up to 5 μL/min, while significant reflux was observed at 8 μL/min.

প্রধান অনুসন্ধান

একটি গুরুত্বপূর্ণ অনুসন্ধান যেMRI-নির্দেশিত CEDAAV আধানের সময় অপারেটিভ প্রতিক্রিয়া প্রদান করতে পারে, পদ্ধতিগত নিয়ন্ত্রণ উন্নত করতে এবং CNS ডেলিভারি স্টাডিতে অনিশ্চয়তা হ্রাস করতে পারে।

নিবন্ধটি থ্যালামিক ডেলিভারিকে বৃহত্তর কর্টিকাল ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশনের কৌশল হিসাবে বর্ণনা করে। থ্যালামাসে 50-60 নিউক্লিয়াস থাকে, এবং একটি NHP উদাহরণে, AAV2-hGDNF/ট্রেসারের 300 μL বাম এবং ডান থ্যালামাসে ফুটো, রিফ্লাক্স বা প্রতিকূল আচরণগত প্রভাব ছাড়াই প্রবেশ করানো হয়েছিল। ব্যাপক থ্যালামিক বিতরণ এবং শক্তিশালী কর্টিকাল ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশন পরবর্তীকালে পরিলক্ষিত হয়েছিল।

বেসাল গ্যাংলিয়া ডেলিভারির জন্য, লেখকরা জোর দিয়েছিলেন যে AAV2-GDNF পরিবহণ প্রত্যাবর্তনের পরিবর্তে প্রধানত পূর্ববর্তী বলে মনে হয়। এটি নির্দিষ্ট পারকিনসন্স রোগের জিন থেরাপির কৌশলগুলির জন্য নিগ্রাল ডেলিভারির পরিবর্তে স্ট্রাইটালকে সমর্থন করে এবং শুধুমাত্র অস্ত্রোপচারের অ্যাক্সেসিবিলিটি নয়, স্নায়ু সার্কিট্রির উপর ভিত্তি করে ডেলিভারি লক্ষ্য নির্বাচনের গুরুত্বকে হাইলাইট করে।

পদ্ধতিগত সীমাবদ্ধতা এবং প্রিসিস অনুশীলন সম্পূরক

যদিও এই পর্যালোচনাটি মূল্যবান দিকনির্দেশনা প্রদান করে, আধুনিক ওষুধের বিকাশে বেশ কয়েকটি সীমাবদ্ধতা বিবেচনা করা উচিত। প্রথমত, এটি একটি একক নিয়ন্ত্রিত কার্যকারিতা অধ্যয়নের পরিবর্তে একটি পর্যালোচনা নিবন্ধ, তাই এর উপসংহারগুলি সরাসরি কার্যকারিতা বেঞ্চমার্ক হিসাবে পরিবেশন করার পরিবর্তে অধ্যয়নের নকশাকে জানাতে সর্বোত্তম ব্যবহার করা হয়। দ্বিতীয়ত, নিবন্ধটি প্রধানত AAV2-তে ফোকাস করে, যখন বর্তমান CNS পাইপলাইনগুলি প্রায়শই ইঞ্জিনিয়ারড ক্যাপসিড, বিকল্প সেরোটাইপ এবং পরিবর্তিত এক্সপ্রেশন সিস্টেম ব্যবহার করে। প্রতিটি ভেক্টর ট্রপিজম, এক্সপ্রেশন গতিবিদ্যা, বায়োডিস্ট্রিবিউশন এবং ইমিউন প্রোফাইলে আলাদা হতে পারে।

উপরন্তু, MRI-দৃশ্যমান ট্রেসার বিতরণ একটি সারোগেট রিডআউট থেকে যায়৷ শক্তিশালী অনুবাদমূলক ব্যাখ্যার জন্য, স্পনসরদের ভেক্টর জিনোম বায়োডিস্ট্রিবিউশন, ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশন, হিস্টোপ্যাথলজি, নিউরোবিহেভিওরাল মনিটরিং এবং ফার্মাকোডাইনামিক এন্ডপয়েন্টের সাথে ইমেজিংকে একত্রিত করা উচিত।

Prisys বায়োটেক এ, আমাদেরএনএইচপি সিএনএস ফার্মাকোলজি প্ল্যাটফর্মকাস্টমাইজড নন-মানুষের প্রাইমেট সিএনএস ডেলিভারি স্টাডি ডিজাইন এবং ইন্টিগ্রেটেড এমআরআই-ভিত্তিক শারীরবৃত্তীয় মূল্যায়নকে অনুবাদের কার্যকারিতা শেষ পয়েন্টগুলির সাথে সমর্থন করে। এই ক্ষমতাগুলি স্পনসরদের ভেক্টর বায়োডিস্ট্রিবিউশন, টার্গেট অ্যাঙ্গেজমেন্ট, আচরণগত পরিবর্তন এবং নিরাপত্তা পর্যবেক্ষণ সহ জৈবিক ফলাফলের সাথে ডেলিভারি নির্ভুলতা সংযোগ করতে সাহায্য করে।

ড্রাগ বিকাশের জন্য ব্যবহারিক প্রভাব

এই নিবন্ধটি সিএনএস জিন থেরাপির একটি মূল নীতিকে শক্তিশালী করে: ডেলিভারি কৌশল থেরাপিউটিক পণ্য কৌশলের অংশ। ভেক্টর ডিজাইন, শারীরবৃত্তীয় লক্ষ্য নির্বাচন, ক্যানুলা বসানো, আধানের পরিমাণ, আধানের হার, এবং প্রকৃত-সময় পর্যবেক্ষণ সবই প্রভাবিত করে যে কোনও থেরাপি উদ্দিষ্ট টিস্যুতে পৌঁছায় এবং ব্যাখ্যাযোগ্য কার্যকারিতা ডেটা তৈরি করে।

বায়োফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানিগুলির জন্য,NHP মডেলবিশেষ করে মূল্যবান যখন থেরাপিউটিক কর্মক্ষমতা প্রাইমেট{0}}প্রাসঙ্গিক মস্তিষ্কের শারীরস্থান এবং নিউরাল সংযোগের উপর নির্ভর করে। ইঁদুর অধ্যয়নগুলি ধারণার প্রাথমিক প্রমাণ--কে সমর্থন করতে পারে, কিন্তু তারা পুটামেন, থ্যালামাস, সাবস্ট্যান্টিয়া নিগ্রা এবং কর্টিকাল প্রজেকশন সিস্টেমের মতো প্রাইমেট সিএনএস লক্ষ্যগুলির স্কেল এবং কাঠামোগত জটিলতা সম্পূর্ণরূপে পুনরুত্পাদন করতে পারে না।

প্রিসিস বায়োটেক বিশ্বব্যাপী স্পনসরদের এই নীতিগুলিকে এক্সিকিউটেবল এনএইচপি প্রিক্লিনিক্যাল প্রোগ্রামে অনুবাদ করতে সাহায্য করে, যার মধ্যে রয়েছে সম্ভাব্যতা মূল্যায়ন, স্টেরিওট্যাকটিক ডেলিভারি প্ল্যানিং, অনুদৈর্ঘ্য পর্যবেক্ষণ, নমুনা সংগ্রহের কৌশল এবং সমন্বিত কার্যকারিতা ব্যাখ্যা।

আমাদের NHP CNS জিন থেরাপি প্রিক্লিনিক্যাল ইভালুয়েশন সার্ভিস কীভাবে আপনার AAV বা জৈবিক পাইপলাইনকে সমর্থন করতে পারে তা নিয়ে আলোচনা করতে, একটি কাস্টমাইজড স্টাডি ডিজাইন পরামর্শের জন্য Prisys Biotech-এর সাথে যোগাযোগ করুন।

প্রিসিস বায়োটেকের সাথে যোগাযোগ করুন

তথ্যসূত্র

সালেগিও ইএ, সামারাঞ্চ এল, কেলস এপি, ফরসায়েথ জে, ব্যাঙ্কিয়েউইচ কেএস। আদিম মস্তিষ্কে অ্যাডিনো-সংশ্লিষ্ট ভাইরাল ভেক্টরের নির্দেশিত বিতরণ। DOI: 10.1016/j.addr.2011.10.005
Bobo R, Laske D, Akbasak A, Morrison P, Dedrick R, Oldfield E. কনভেকশন-মস্তিষ্কে ম্যাক্রোমোলিকিউলসের উন্নত ডেলিভারি। PNAS. 1994;91:2076–2080। DOI: 10.1073/pnas.91.6.2076.
Su X, Kells AP, Aguilar Salegio EA, Richardson RM, Hadaczek P, Beyer J, Bringas J, Pivirotto P, Forsayeth J, Bankiewicz KS। গ্যাডোটেরিডলের সাথে রিয়েল টাইম এমআর ইমেজিং ট্রান্সজিন বিতরণের পূর্বাভাস দেয়-এএভি২ ভেক্টরের পরিবর্তিত ডেলিভারির পরে। মলিকুলার থেরাপি. 2010;18:1490–1495। DOI: 10.1038/mt.2010.114.
রিচার্ডসন আরএম, কেলস এপি, মার্টিন এজে, লারসন পিএস, স্টার পিএ, পিফেরি পিজি, বেটস জি, ট্যানসে এল, রোজেনব্লুথ কেএইচ, ব্রিংগাস জেআর, বার্জার এমএস, ব্যাঙ্কিউইচ কেএস। এমআরআই-নির্দেশিত সংবহন-উন্নত থেরাপিউটিক ডেলিভারির জন্য অভিনব প্ল্যাটফর্ম: অমানবিক প্রাইমেট ব্রেইনে প্রাক-ক্লিনিকাল বৈধতা। DOI: 10.1159/000323544।