সেন্ট্রাল নার্ভাস সিস্টেম (সিএনএস) ড্রাগ ডেভেলপমেন্টে, একজন প্রার্থী যে মস্তিষ্কে পৌঁছায় সে প্রথম বাধা সাফ করেছে। এটি তার ফার্মাকোলজিকাল লক্ষ্যে জড়িত কিনা একটি পৃথক প্রশ্ন রয়েছে এবং প্লাজমা এক্সপোজার এটির উত্তর দিতে পারে না।
প্লাজমাফার্মাকোকিনেটিক্স (PK), সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড (CSF) স্যাম্পলিং, এবং টিস্যু বায়োডিস্ট্রিবিউশন বর্ণনা করে যে কতটা ড্রাগ আছে এবং কোথায় যায়। তাদের কেউই রিপোর্ট করে না যে একটি নির্দিষ্ট রিসেপ্টর কতটা দখল করে আছে। সিএনএস থেরাপিউটিকসের জন্য ব্যবধানটি গুরুত্বপূর্ণ, কারণ ফার্মাকোলজিকাল কার্যকলাপ সাধারণত একটি পরিমাপযোগ্য মস্তিষ্কের ঘনত্ব অর্জনের পরিবর্তে লক্ষ্যমাত্রার ব্যস্ততার পর্যাপ্ত স্তরে পৌঁছানোর উপর নির্ভর করে।
পজিট্রন এমিশন টমোগ্রাফি (পিইটি) রিসেপ্টর ইমেজিং সেই দখলকে পরিমাপ করে। রেডিওলেবেলযুক্ত লিগ্যান্ডগুলি নির্দিষ্ট রিসেপ্টরের সাথে বিপরীতভাবে আবদ্ধ হয় এবং ফার্মাকোলজিকাল হস্তক্ষেপের পরে লিগ্যান্ড বাঁধাইয়ের পরিবর্তন ওষুধটি কতটা রিসেপ্টর পুল গ্রহণ করেছে তা পরিমাপ করে।
প্রিসিস বায়োটেক ওয়েবিনারের সময় প্রিসিস একটি কার্যকর উদাহরণ উপস্থাপন করেছেআণবিক ইমেজিংঅ-মানব প্রাইমেট (NHP) গবেষণায়। গবেষণায় 120 মিনিটে একটি শিরায় হ্যালোপেরিডল চ্যালেঞ্জ সহ 150-মিনিটের গতিশীল পিইটি অধিগ্রহণের মাধ্যমে সাইনোমলগাস বানরে ডোপামিন D2/D3 রিসেপ্টর বাইন্ডিং অনুসরণ করতে [18F]Fallypride ব্যবহার করা হয়েছে।
কেসটি দেখায় যে কীভাবে গতিশীল PET আঞ্চলিক রিসেপ্টর বাইন্ডিংকে চিহ্নিত করে, ফার্মাকোলজিকাল ডিসপ্লেসমেন্ট প্রদর্শন করে এবং প্রাক-ক্লিনিকাল সিএনএস প্রোগ্রামগুলিতে লক্ষ্য এনগেজমেন্ট মূল্যায়নকে সমর্থন করে।
1. কেন রিসেপ্টর অকুপেন্সি প্রচলিত PK এর বাইরে গুরুত্বপূর্ণ
রিসেপ্টর দখল হল একটি নির্দিষ্ট সময়ে ড্রাগ দ্বারা আবদ্ধ উপলব্ধ লক্ষ্য রিসেপ্টরগুলির অনুপাত। প্লাজমা ঘনত্ব এবং মোট টিস্যু এক্সপোজার বর্ণনা করে যে কতটা ড্রাগ রয়েছে। অকুপেন্সি বর্ণনা করে যে ওষুধটি রিসেপ্টরে কী করছে।
ডোপামিন ডি 2 বিরোধী এবং আংশিক অ্যাগোনিস্টদের জন্য, প্লাজমা ঘনত্ব এবং দখলের মধ্যে সম্পর্ক অরৈখিক এবং স্যাচুরেবল। কম ঘনত্বে, এক্সপোজারের একটি মাঝারি বৃদ্ধি দখলের একটি বড় বৃদ্ধি ঘটায়। বাইন্ডিং সম্পৃক্ততার কাছে আসার সাথে সাথে ঘনত্বের আরও বৃদ্ধি ক্রমান্বয়ে ছোট লাভ তৈরি করে।
ডোজ নির্বাচনের জন্য সেই আকৃতির সরাসরি ফলাফল রয়েছে। অ্যান্টিসাইকোটিক ওষুধের ক্লিনিকাল পিইটি স্টাডিজ ডি 2 রিসেপ্টর দখল, থেরাপিউটিক প্রতিক্রিয়া এবং এক্সট্রাপিরামিডাল লক্ষণগুলির মধ্যে সম্পর্ক স্থাপন করেছে। অধিপত্য পরিমাপ তাই দেখায় যে একজন প্রার্থী ফার্মাকোলজির প্রয়োজনের চেয়ে বেশি এক্সপোজারকে ঠেলে না দিয়ে একটি উপযুক্ত পর্যায়ে বাগদানে পৌঁছেছেন কিনা।
একই যুক্তি অন্যান্য ডোপামিন-নির্দেশিত প্রক্রিয়ার ক্ষেত্রে প্রযোজ্য। একটি D2 আংশিক অ্যাগোনিস্টের অন্তঃসত্ত্বা ডোপামিনার্জিক সিগন্যালিংয়ের জন্য জায়গা ছাড়ার সময় তার প্রভাব তৈরি করার জন্য যথেষ্ট দখলের প্রয়োজন। এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল রিসেপ্টরগুলির লক্ষ্যযুক্ত যৌগগুলিকে সেই অঞ্চলগুলিতে প্রদর্শনযোগ্য বাঁধাইয়ের প্রয়োজন, এবং একা উচ্চ স্ট্রাইটাল গ্রহণ এটি দেখায় না।
2. [18F]Fallypride PET কি পরিমাপ করে?
[18F]Fallypride হল একটি প্রতিস্থাপিত বেনজামাইড রেডিওলিগ্যান্ড যা D2 এবং D3 সাবটাইপ সহ ডোপামাইন D2-এর মতো রিসেপ্টরগুলির জন্য উচ্চ সম্বন্ধযুক্ত। বাইন্ডিং বিপরীতমুখী, তাই একই ট্রেসার একটি সেশনের মধ্যে অ্যাসোসিয়েশন এবং ডিসোসিয়েশনের মাধ্যমে অনুসরণ করা যেতে পারে।
কর্টিকাল এবং থ্যালামিক অঞ্চল সহ কম রিসেপ্টর ঘনত্বের অঞ্চলে বাঁধাইয়ের রিপোর্ট করার জন্য এর সখ্যতা যথেষ্ট বেশি। বেশিরভাগ অন্যান্য ডোপামিন রিসেপ্টর ট্রেসারগুলি উচ্চ-ঘনত্বের অঞ্চলগুলির জন্য তৈরি করা হয়েছিল এবং স্ট্রাইটামের বাইরে সামান্য ব্যবহারযোগ্য সংকেত ফিরিয়ে দেয়।
ফ্লোরিন-18-এর শারীরিক অর্ধ-জীবন প্রায় 110 মিনিট, যা একটি গতিশীল প্রোটোকলের জন্য যথেষ্ট যা ডেলিভারি, আঞ্চলিক সঞ্চয় এবং একটি অধিগ্রহণে ওয়াশআউট ক্যাপচার করে।
দুটি ব্যাখ্যামূলক সীমা প্রযোজ্য। [18F]Fallypride D3 থেকে D2 কে আলাদা করে না, তাই সংকেতটি D2/D3 বাইন্ডিং এবং এর বেশি নির্দিষ্ট কিছু নয়। PET সংকেতের তীব্রতাও রিসেপ্টর সংখ্যার সমান নয়। পরিমাপ করা তেজস্ক্রিয়তা ট্রেসার ডেলিভারি, অনির্দিষ্ট বন্টন, নির্দিষ্ট বাঁধাই এবং ট্রেসার গতিবিদ্যাকে একত্রিত করে এবং এই উপাদানগুলিকে আলাদা করার জন্য গতিগত বিশ্লেষণের প্রয়োজন হয়।
3. এনএইচপি কেস: হ্যালোপেরিডল চ্যালেঞ্জ সহ ডায়নামিক পিইটি ইমেজিং
ডোপামিন D2/D3 রিসেপ্টর PET: [18F]Fallypride এবং Haloperidol চ্যালেঞ্জ
ফার্মাকোলজিকাল চ্যালেঞ্জের আগে এবং পরে একই প্রাণীতে রিসেপ্টরের প্রাপ্যতা পড়ুন।
এই ক্ষেত্রে অধ্যয়নে, প্রিসিস সাইনোমলগাস বানরের মধ্যে গতিশীল [18F]Fallypride PET উপস্থাপন করে, 120 মিনিটে একটি শিরায় হ্যালোপেরিডল চ্যালেঞ্জ সহ 150-মিনিটের অধিগ্রহণ ব্যবহার করে।
কেন [18F]Fallypride, এবং কিভাবে গবেষণা ডিজাইন করা হয়েছিল:
- ডোপামিন D2-এর মতো রিসেপ্টরকে আবদ্ধ করে, তাই আঞ্চলিক সংকেত স্ট্রাইটামে এবং কর্টেক্স এবং থ্যালামাসের মতো নিম্ন-ঘনত্ব বহির্মুখী এলাকায় রিসেপ্টরের প্রাপ্যতা ট্র্যাক করে।
- ফ্লোরিন-18 লেবেলিং (প্রায় 110-মিনিটের অর্ধ-জীবন) একটি সেশনে 150-মিনিটের গতিশীল অধিগ্রহণকে সমর্থন করে
- Haloperidol একটি প্রতিযোগী D2 প্রতিপক্ষ হিসাবে 120 মিনিটে দেওয়া হয়, তাই একই স্ক্যানের ভিতরে স্থানচ্যুতি প্রদর্শিত হয়
- স্ট্রিয়াটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল অঞ্চলগুলি শিখর এবং ট্রেসার ধরে রাখার জন্য সময়ের তুলনায়
প্রাণীটিকে একই স্ক্যানারে রাখা তুলনার বাইরে আন্তঃ-বিষয় পরিবর্তনশীলতা নেয় এবং চ্যালেঞ্জটি নির্দিষ্ট রিসেপ্টর বাইন্ডিংকে বাকি সংকেত থেকে আলাদা করে। স্ক্যান একটি রিসেপ্টর গণনা নয়; এটি লিগ্যান্ড বাইন্ডিং পরিমাপ করে এবং বাইন্ডিং পটেনশিয়াল গতিশীল মডেল থেকে বেরিয়ে আসে।
স্পিকার: ডাঃ ওয়েই লিউ, প্রিসিস বায়োটেকনোলজিস।প্রিসিস বায়োটেকনোলজিস আণবিক ইমেজিং প্ল্যাটফর্ম থেকে কেস।
যোগাযোগ করুন:bd@prisysbiotech.com.
ডাঃ লিউ এর উদাহরণ [18F]সাইনোমলগাস বানরে Fallypride PET ব্যবহার করে সাধারণ মস্তিষ্কে ট্রেসার ডিস্ট্রিবিউশন এবং আঞ্চলিক রিসেপ্টর বাইন্ডিংকে চিহ্নিত করতে। উদ্দেশ্যটি একটি রোগের মডেল বা থেরাপিউটিক প্রার্থীর পরিবর্তে একটি বেসলাইন বর্ণনা ছিল।
অধিগ্রহণটি 150 মিনিট ধরে চলেছিল। 120 মিনিটে, হ্যালোপেরিডল ফার্মাকোলজিক্যাল ব্লকিং চ্যালেঞ্জ হিসাবে শিরায় দেওয়া হয়েছিল।
স্ট্রিয়াটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল অঞ্চলগুলি আলাদাভাবে আচরণ করেছিল। বহির্মুখী অঞ্চলগুলি সাধারণত আগে শীর্ষে ওঠে এবং দ্রুত পরিষ্কার হয়। দ্বিপাক্ষিক স্ট্রিয়াটা পরে শীর্ষে পৌঁছেছে এবং ট্রেসারকে বেশিক্ষণ ধরে রেখেছে।
রিসেপ্টর ঘনত্ব প্যাটার্ন ব্যাখ্যা করে। স্ট্রাইটামের মতো উচ্চ-ঘনত্বের অঞ্চলে, বেশিরভাগ সংকেত নির্দিষ্ট বাঁধাই থেকে আসে। যেখানে ঘনত্ব কম, ট্রেসার ডেলিভারি এবং অনির্দিষ্ট বন্টন আনুপাতিকভাবে এর বেশি বহন করে।
যে পার্থক্য অধ্যয়ন নকশা বাধা. একটি নির্দিষ্ট সময় বিন্দুতে একটি একক স্ট্যাটিক চিত্র একবারে স্ট্রাইটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল বাইন্ডিংকে চিহ্নিত করতে পারে না, তাই অধিগ্রহণের সময় এবং বিশ্লেষণ পরিকল্পনাকে আঞ্চলিক গতিবিদ্যার জন্য অ্যাকাউন্ট করতে হবে।
হ্যালোপেরিডল চ্যালেঞ্জ একটি ফার্মাকোলজিকাল পরীক্ষা যোগ করেছে। হ্যালোপেরিডল একটি ডোপামিন রিসেপ্টর বিরোধী এবং একই বাঁধাই সাইটগুলির জন্য [18F]Fallypride এর সাথে প্রতিদ্বন্দ্বিতা করে। ডোজ করার পরে, ট্রেসার বাইন্ডিং সেই অঞ্চলে পড়ে যেখানে সিগন্যালটি মূলত নির্দিষ্ট D2/D3 বাইন্ডিং। এই স্থানচ্যুতি আঞ্চলিক সংকেতের সুনির্দিষ্টতা এবং বিপরীততা উভয়কেই সমর্থন করে।
4. কিভাবে রিসেপ্টর অকুপেন্সি এবং বাইন্ডিং পটেনশিয়াল পরিমাপ করা হয়?
শুধুমাত্র চিত্রগুলি একটি পরিমাণগত ফার্মাকোলজিকাল দাবি বহন করতে পারে না। বেশিরভাগ তথ্য টাইম-অ্যাক্টিভিটি কার্ভ (TAC) এ বসে, যা অধিগ্রহণ জুড়ে একটি নির্বাচিত অঞ্চলে তেজস্ক্রিয়তার ঘনত্ব চিহ্নিত করে। এর আকৃতি ট্রেসার ডেলিভারি, রিসেপ্টর অ্যাসোসিয়েশন, ডিসোসিয়েশন এবং ক্লিয়ারেন্স প্রতিফলিত করে।
বিপরীতমুখী ট্রেসারগুলির জন্য, পরিমাপ সাধারণত লক্ষ্যের সাথে নগণ্য নির্দিষ্ট বাঁধাই সহ একটি রেফারেন্স অঞ্চলের উপর নির্ভর করে। সেই অঞ্চলটি ননডিসপ্লেসেবল ট্রেসার ডিস্ট্রিবিউশন অনুমান করে এবং বিশ্লেষণটিকে বাকি সংকেত থেকে নির্দিষ্ট বাঁধাই আলাদা করতে দেয়।
যে প্যারামিটারটি প্রায়শই রিপোর্ট করা হয় তা হল ননডিসপ্লেসেবল বাইন্ডিং পটেনশিয়াল (BPএনডি), নির্বাচিত গতিগত মডেলের অনুমান অনুসারে ভারসাম্যের ক্ষেত্রে বিশেষভাবে আবদ্ধ ট্রেসারের সাথে ননডিসপ্লেসেবল ট্রেসারের অনুপাত। রেফারেন্স-টিস্যু মডেল বা অন্যান্য বৈধ গতিবিদ্যা পদ্ধতি অনুমান করে, ট্রেসার এবং অধিগ্রহণ নকশার উপর নির্ভর করে।
অকুপেন্সি তারপর একটি প্রতিযোগী ওষুধের আগে এবং পরে বাঁধাই সম্ভাবনার তুলনা থেকে অনুসরণ করে:
রিসেপ্টর অকুপেন্সি (%)=[(BPএনডি, বেসলাইন- BPএনডি, ড্রাগ) / বিপিএনডি, বেসলাইন] × 100
রক্তচাপ কমে যাওয়াএনডিডোজ করার পরে মানে রেডিওলিগ্যান্ডের কাছে কম সাইট উপলব্ধ থাকে। গবেষণা অনুমানের অধীনে, যে পতন অনুমান রিসেপ্টর দখল.
পাটিগণিত সহজ। নির্ভরযোগ্যতা নেই। শারীরবৃত্তীয় স্থিতিশীলতা, সামঞ্জস্যপূর্ণ অধিগ্রহণ, সঠিক অঞ্চলের সংজ্ঞা, গতি সংশোধন, এবং একটি উপযুক্ত গতিগত মডেল সমস্ত অনুমানে ফিড করে।
ওয়েবিনারে চ্যালেঞ্জ ডিজাইন একটি সেশনের মধ্যে একই নীতি প্রয়োগ করে। পৃথক বেসলাইন এবং পোস্ট-ট্রিটমেন্ট স্ক্যান তুলনা করার পরিবর্তে, ব্লকিং এজেন্ট একটি একক গতিশীল অধিগ্রহণের সময় দেওয়া হয়, এবং স্থানচ্যুতি সরাসরি সময়-ক্রিয়াকলাপ বক্ররেখা থেকে পড়া হয়। কম ইমেজিং সেশন মানে নিয়ন্ত্রণে সেশনের মধ্যে কম পরিবর্তনশীলতা। এটি ডিজাইনের পছন্দগুলির উপরও ওজন রাখে: চ্যালেঞ্জের সময়, ব্লকিং ডোজ এবং ডোজ দেওয়ার পরে অবশিষ্ট অধিগ্রহণের দৈর্ঘ্য সবই নির্ধারণ করে যে স্থানচ্যুতি পরিমাপ করার জন্য যথেষ্ট ভালভাবে ধরা হয়েছে কিনা।
5. একটি একক-ডোজ চ্যালেঞ্জ কী প্রদর্শন করতে পারে?
একটি একক-ডোজ চ্যালেঞ্জ ট্রেসারের নির্দিষ্টতা এবং বিপরীত লক্ষ্য বাইন্ডিং পরীক্ষা করে। এটি একটি ডোজ-অকুপেন্সি সম্পর্ক তৈরি করে না।
PET ফলাফলগুলি যখন একটি উন্নয়ন সিদ্ধান্তকে ফিড করে তখন সেই সীমাটি গুরুত্বপূর্ণ। একটি ব্লকিং ডোজ হল একটি হস্তক্ষেপ পয়েন্ট। সেই মুহুর্তে স্থানচ্যুতি সিগন্যালের একটি লক্ষ্য-মধ্যস্থতা পাঠকে সমর্থন করে এবং কীভাবে দখলকে কেন্দ্রীভূত করে চলে সে সম্পর্কে কিছুই বলে না।
একটি পরিমাণগত ডোজ-অকুপেন্সি সম্পর্কের জন্য বেশ কয়েকটি ডোজ স্তর প্রয়োজন, আদর্শভাবে প্লাজমা পিকে এর সাথে পরিমাপ করা হয় যাতে দখল সিস্টেমিক এক্সপোজারের সাথে সম্পর্কিত হতে পারে। এই ধরনের নকশা ব্যস্ততার বিরুদ্ধে ঘনত্ব মানচিত্র, একটি প্রদত্ত দখল ব্যান্ডের সাথে আবদ্ধ এক্সপোজার পরিসীমা চিহ্নিত করে এবং ফার্মাকোলজিকাল ডোজ নির্বাচনকে সমর্থন করে।
আরও তিনটি পয়েন্ট ব্যাখ্যার উপর নির্ভর করে।
ফার্মাকোলজিক্যাল সিলেক্টিভিটি:হ্যালোপেরিডল D2/D3 এর জন্য নির্বাচনী নয়। এটি সিগমা -1 এবং সেরোটোনিন 5-HT2A রিসেপ্টরগুলির সাথেও যোগাযোগ করে। ব্লকিং এজেন্ট হিসাবে এর ব্যবহার তাই আঞ্চলিক ট্রেসার বিতরণ এবং পর্যবেক্ষণ করা স্থানচ্যুতির বিরুদ্ধে পড়া হয়, প্রমাণ হিসাবে নয় যে প্রতিটি প্রভাব D2/D3 এর মাধ্যমে চলে।
শারীরবৃত্তীয় অবস্থা:অ্যানেস্থেশিয়া এবং শারীরবৃত্তীয় পরিবর্তন সেরিব্রাল রক্ত প্রবাহ, ট্রেসার ডেলিভারি এবং সম্ভবত অন্তঃসত্ত্বা ডোপামিনার্জিক কার্যকলাপকে প্রভাবিত করে। এই ভেরিয়েবলগুলির ইমেজিং সেশন জুড়ে নিয়ন্ত্রণ এবং ডকুমেন্টেশন প্রয়োজন।
দখল বনাম কার্যকারিতা:অকুপেন্সি টার্গেট এনগেজমেন্ট দেখায়, থেরাপিউটিক সুবিধা নয়। একটি যৌগ তার রিসেপ্টরকে যথেষ্ট পরিমাণে দখল করতে পারে উদ্দেশ্যপ্রণোদিত নিম্নধারার প্রতিক্রিয়া তৈরি না করে।
রিসেপ্টর ইমেজিং তাই অন্যান্য ফার্মাকোডাইনামিক এন্ডপয়েন্টের সাথে তাদের জন্য দাঁড়ানোর পরিবর্তে অন্তর্গত।
6. কেন ডোপামিন রিসেপ্টর পিইটি স্টাডির জন্য অ-মানব প্রাইমেট ব্যবহার করেন?
এনএইচপি ইমেজিং পরিমাণগত সিএনএস রিসেপ্টর কাজের জন্য উপযুক্ত, বিশেষ করে যখন প্রশ্নটি স্ট্রাইটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল জনসংখ্যাকে একসাথে কভার করে।
রডেন্ট পিইটি সুপ্রতিষ্ঠিত, কিন্তু ছোট মস্তিষ্ক আঞ্চলিক পরিমাপকে সীমাবদ্ধ করে। আংশিক আয়তনের প্রভাবগুলি গুরুতর হয়ে ওঠে যখন আগ্রহের একটি অঞ্চল স্ক্যানারের স্থানিক রেজোলিউশনের কাছে আসে এবং সংলগ্ন কাঠামোগুলিকে আলাদা করা অবিশ্বাস্য হয়ে ওঠে। ক্ষুদ্র বহিরাগত অঞ্চলগুলি সবচেয়ে বেশি ক্ষতিগ্রস্ত হয়।
একটি বৃহত্তর মস্তিষ্ক স্ট্রাইটাম, থ্যালামাস এবং কর্টিকাল অঞ্চলগুলির ব্যবহারিক চিত্রায়নের অনুমতি দেয়। এনএইচপিগুলি ইঁদুরের ফার্মাকোলজি এবং ক্লিনিকাল নিউরোইমেজিংকেও সেতু করে: নিউরোঅ্যানাটমিক্যাল সংস্থা এবং ডোপামিনার্জিক সিস্টেমটি অনুবাদমূলক সেটিংয়ে বিতরণ, রিসেপ্টর বাইন্ডিং এবং ফার্মাকোলজিকাল প্রতিক্রিয়া পরিমাপযোগ্য করার জন্য মানুষের বিন্যাসের সাথে সাদৃশ্যপূর্ণ।
একই প্রাণীতে বারবার ইমেজ করা অন্য সুবিধা। বিষয়ের মধ্যে নকশাগুলি রিসেপ্টর প্রাপ্যতা এবং শারীরবৃত্তিতে আন্তঃ-ব্যক্তিগত তারতম্যের প্রভাবকে হ্রাস করে, যা প্রত্যাশিত প্রভাব ছোট হলে বা যখন বাঁধাইকে সময়ের সাথে ট্র্যাক করতে হয় তখন তা গুরুত্বপূর্ণ।
এনএইচপি ডেটা মানুষের পিইটি পরিমাপের সাথে বিনিময়যোগ্য নয়। ফিজিওলজি, ট্রেসার গতিবিদ্যা, অ্যানেস্থেসিয়া এবং পরীক্ষামূলক অবস্থার মধ্যে পার্থক্য রয়েছে এবং যখন পরিমাণগত ফলাফল অনুবাদ করা হয় তখন সেই পার্থক্যগুলিকে পরিচালনা করতে হবে। মিলিত ইমেজিং পদ্ধতি এবং বিশ্লেষণাত্মক পদ্ধতি পদ্ধতিগত ব্যবধানকে সংকুচিত করে।
7. সিএনএস ড্রাগ ডেভেলপমেন্টে রিসেপ্টর ইমেজিং একীভূত করা
রিসেপ্টর PET সবচেয়ে বেশি অবদান রাখে যখন এটি একটি বিস্তৃত ফার্মাকোলজি এবং PK/PD কৌশলের ভিতরে বসে।
লক্ষ্য ব্যস্ততা মূল্যায়ন প্রথম আসে. বৃহত্তর কার্যকারিতা গবেষণায় প্রতিশ্রুতিবদ্ধ হওয়ার আগে, একটি দল নিশ্চিত করতে পারে যে একজন প্রার্থী মস্তিষ্কে পৌঁছেছে এবং প্রাসঙ্গিক সিস্টেমিক এক্সপোজারে তার রিসেপ্টর দখল করেছে কিনা।
ডোজ নির্বাচন অনুসরণ করে। অকুপেন্সি বিভিন্ন ডোজ লেভেল জুড়ে পরিমাপ করা হয় এবং প্লাজমা PK-এর সাথে একত্রিত করা একটি এক্সপোজার-অকুপেন্সি সম্পর্ক দেয় যা পরবর্তী গবেষণায় ডোজ নির্বাচন করার জন্য একটি যান্ত্রিক ভিত্তি প্রদান করে, প্রাথমিক ক্লিনিকাল কাজ অন্তর্ভুক্ত।
প্রার্থী তুলনা তৃতীয় ব্যবহার. যেখানে বেশ কয়েকটি যৌগ একটি আণবিক লক্ষ্য ভাগ করে, PET অকুপেন্সি ডেটা ভিট্রো বাইন্ডিং অ্যাফিনিটি এবং প্রচলিত PK-তে পরিপূরক, এবং ভিভো এনগেজমেন্টকে মিলিত এক্সপোজারে তুলনা করার অনুমতি দেয়।
অন্যান্য শেষ পয়েন্টগুলির পাশাপাশি পড়ুন, এই পরিমাপগুলি প্রোগ্রামটিকে আরও সম্পূর্ণভাবে বর্ণনা করে।
|
পরিমাপ
|
প্রাথমিক প্রশ্ন সম্বোধন করা হয়েছে
|
|
প্লাজমা পিকে
|
পদ্ধতিগত সঞ্চালনে কতটা ওষুধ থাকে?
|
|
CSF ঘনত্ব
|
CSF-এ মাপা ওষুধের ঘনত্ব কী?
|
|
বায়োডিস্ট্রিবিউশন ইমেজিং
|
যৌগ বা রেডিওলেবেলযুক্ত উপাদান কোথায় বিতরণ করে?
|
|
রিসেপ্টর পিইটি
|
রেডিওলিগ্যান্ড বাইন্ডিংয়ের জন্য কতটা লক্ষ্যমাত্রা পাওয়া যায় এবং ওষুধ প্রশাসনের পরে এটি কীভাবে পরিবর্তন হয়?
|
|
কার্যকরী এবং আচরণগত শেষ পয়েন্ট
|
লক্ষ্য সম্পৃক্ততা কি পরিমাপযোগ্য ফার্মাকোলজিক্যাল প্রভাবে অনুবাদ করে?
|
এই পরিমাপগুলিকে একত্রিত করা এক্সপোজার, টার্গেট এনগেজমেন্ট এবং ডাউনস্ট্রিম ফার্মাকোলজিকাল প্রতিক্রিয়াকে সংযুক্ত করে।
8. NHP রিসেপ্টর PET এর ব্যবহারিক বিবেচনা এবং সীমাবদ্ধতা
পরিমাণগত রিসেপ্টর PET সতর্ক নকশা এবং ট্রেসার-নির্দিষ্ট বৈধতা পুরস্কৃত করে।
রেফারেন্স-অঞ্চল অনুমান সর্বাধিক পরিমাণগত পদ্ধতির উপর ভিত্তি করে। নির্বাচিত অঞ্চলের লক্ষ্যের সাথে নগণ্য সুনির্দিষ্ট আবদ্ধতা প্রয়োজন, এবং ট্রেসার এবং ব্যবহৃত প্রজাতির জন্য এর উপযুক্ততা স্থাপন করতে হবে।
দীর্ঘ গতিশীল অধিগ্রহণের সময় গতি গুরুত্বপূর্ণ। ছোট আন্দোলন শারীরবৃত্তীয় নিবন্ধন পরিবর্তন করে এবং আঞ্চলিক সময়-ক্রিয়াকলাপের বক্ররেখাকে বিকৃত করে, যা বাঁধাই অনুমানে প্রচার করে।
টেস্ট-রিটেস্ট পরিবর্তনশীলতার জন্য চরিত্রায়নের প্রয়োজন যখনই বাইন্ডিং-এ পরিবর্তন একটি প্রাথমিক শেষ বিন্দু। একটি বেসলাইন পরিবর্তনশীলতা চিত্র ছাড়া, একটি প্রকৃত ফার্মাকোলজিকাল প্রভাব এবং একটি পরিমাপ পার্থক্য একই দেখায়।
ট্রেসার বাইন্ডিং বৈশিষ্ট্য এবং অফ-টার্গেট মিথস্ক্রিয়া আগে থেকেই পরীক্ষা করা উচিত। যেখানে সাব-টাইপ-নির্দিষ্ট তথ্য প্রয়োজন, [18F]Fallypride D3 অবদান থেকে D2 আলাদা করতে পারে না।
এই প্রয়োজনীয়তাগুলি রিসেপ্টর পিইটি ব্যবহার করার শর্তগুলি সেট করে: একটি উপযুক্ত ট্রেসার, সংজ্ঞায়িত পরিমাণগত শেষ পয়েন্ট এবং বিশ্লেষণের মানদণ্ড অধ্যয়ন শুরু হওয়ার আগে সম্মত হয়।
উপসংহার
সাইনোমলগাস বানরের ফলিপ্রাইড পিইটি দেখায় যে রিসেপ্টর ইমেজিং ভিভোতে কী যোগ করে: আঞ্চলিক D2/D3 বাইন্ডিং, স্ট্রাইটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল গতিবিদ্যা 150-মিনিটের গতিশীল অধিগ্রহণ জুড়ে এবং ফার্মাকোলজিক্যাল ডিসপ্লেসমেন্ট হ্যালোপেরিডল 120 মিনিটে একটি শিরায় চ্যালেঞ্জের পর।
বৃহত্তর অবদান হল প্রশ্নের উত্তর। রিসেপ্টর পিইটি প্রতিষ্ঠিত করে যে একজন প্রার্থী একটি প্রদত্ত এক্সপোজারে তার উদ্দিষ্ট টার্গেট নিযুক্ত করে, যা কোনও প্লাজমা পিকে বক্ররেখা, CSF নমুনা, বা বায়োডিস্ট্রিবিউশন ইমেজ নিজে থেকে সমাধান করে না।
প্রচলিত PK, CSF স্যাম্পলিং, বায়োডিস্ট্রিবিউশন ইমেজিং, এবং কার্যকরী ফার্মাকোডাইনামিক এন্ডপয়েন্ট সহ পড়ুন, অকুপেন্সি ডেটা ফার্মাকোলজিক্যাল কার্যকলাপের এক্সপোজার থেকে চেইনটি সম্পূর্ণ করে।
এক্সপোজার, লক্ষ্য ব্যস্ততা, এবং থেরাপিউটিক কার্যকারিতা স্বতন্ত্র পরিমাণে থাকে। এগুলিকে স্বতন্ত্র রাখাই একটি অনুবাদমূলক অধ্যয়নকে তথ্যপূর্ণ এবং একটি উন্নয়ন সিদ্ধান্তকে রক্ষাযোগ্য করে তোলে।
আণবিক ইমেজিং ওয়েবিনার কেস সিরিজ
এই নিবন্ধটি NHP গবেষণায় আণবিক ইমেজিংয়ের ছয়-অংশের প্রিসিস বায়োটেক ওয়েবিনার সিরিজ বন্ধ করে। প্রতিটি অংশ একটি প্রশ্ন নিয়েছে।
প্রথম অনুসরণপুরো শরীরের বায়োডিস্ট্রিবিউশন ইমেজিংআয়োডিন-125 SPECT সহ NHPs-এ, কীভাবে একটি লেবেলযুক্ত যৌগ সময়ের সাথে অঙ্গগুলিতে বিতরণ করে। দ্বিতীয়টি জিজ্ঞাসা করেছিল যে একটি ইন্ট্রানাসলি প্রশাসিত যৌগ মস্তিষ্কে পৌঁছায় এবং ব্যবহৃত হয় কিনানাক থেকে মস্তিষ্ক ডেলিভারিএটির উত্তর দিতে SPECT দ্বারা পরিমাপ করা হয়। তৃতীয় মাধ্যমে কাজঅ্যাক্টিনিয়াম-225 মানুষের ডোজ প্রজেকশনশোষিত ডোজ অনুমান এবং মানুষের কার্যকলাপ অনুমান সহ NHP ইমেজিং ডেটা থেকে। চতুর্থ ট্র্যাকঅনুদৈর্ঘ্য টাউ PETরিসাস ম্যাকাক মডেলে। পঞ্চম আবেদনVMAT2 PETএকটি অ-মানব আদিম মডেল মধ্যেপারকিনসন রোগভিভোতে ডোপামিনার্জিক ঘাটতি পরিমাপ করতে।
|
না.
|
বিষয়
|
মূল গবেষণা প্রশ্ন
|
|
1
|
কীভাবে একটি রেডিওলেবেলযুক্ত যৌগ সময়ের সাথে অঙ্গগুলিতে বিতরণ করে?
|
|
|
2
|
একটি ইন্ট্রানাসলি প্রশাসিত যৌগ কি মস্তিষ্কে পৌঁছায় এবং এটি কতক্ষণ ধরে রাখা হয়?
|
|
|
3
|
কিভাবে preclinical ইমেজিং ডেটা শোষিত-ডোজ অনুমান এবং মানুষের কার্যকলাপ অভিক্ষেপ সমর্থন করতে পারে?
|
|
|
4
|
কিভাবে টাউ-সম্পর্কিত ইমেজিং সংকেত সময়ের সাথে পরিবর্তিত হয়?
|
|
|
5
|
পারকিনসোনিয়ান প্যাথলজির সাথে যুক্ত ডোপামিনার্জিক ঘাটতি কি ভিভোতে পরিমাপ করা যেতে পারে?
|
|
|
6
|
কিভাবে পিইটি ইমেজিং রিসেপ্টর প্রাপ্যতা এবং ফার্মাকোলজিকাল টার্গেট ব্যস্ততা মূল্যায়ন করতে পারে?
|
একটি সেট হিসাবে পড়ুন, ছয়টি বিতরণ থেকে বিতরণ, ডোজমেট্রি, রোগের অগ্রগতি এবং ডোপামিনার্জিক ঘাটতির মাধ্যমে রিসেপ্টর প্রাপ্যতার দিকে চলে যায়, যে বিন্দুতে একটি ইমেজিং রিডআউট ফার্মাকোলজি প্রশ্নের উত্তর দিতে শুরু করে।
একটি ইমেজিং পদ্ধতি নির্বাচন বৈজ্ঞানিক প্রশ্ন অনুসরণ করে। বিভিন্ন ট্রেসার, অধিগ্রহণ প্রোটোকল, এবং বিশ্লেষণাত্মক পদ্ধতি পরিপূরক তথ্য প্রদান করে এবং সংমিশ্রণ প্রিক্লিনিকাল ফার্মাকোলজি ডেটার ব্যাখ্যাকে শক্তিশালী করে।
আরও প্রসঙ্গের জন্য, সিরিজটি এনএইচপি গবেষণা এবং অনুবাদমূলক ওষুধের বিকাশে আণবিক ইমেজিং অ্যাপ্লিকেশনগুলির উপর একটি ওভারভিউ নিবন্ধের সাথে রয়েছে।
প্রায়শই জিজ্ঞাসিত প্রশ্ন
প্রশ্ন: PET ইমেজিং-এ ডোপামিন D2/D3 রিসেপ্টর দখল কি?
উত্তর: ডোপামিন D2/D3 রিসেপ্টর দখল হল একটি ওষুধ দ্বারা আবদ্ধ উপলব্ধ রিসেপ্টরগুলির অনুপাত। একটি বিপরীতমুখী রেডিওলিগ্যান্ড সহ PET ইমেজিং যেমন [18F]Fallypride একটি ফার্মাকোলজিকাল হস্তক্ষেপের পরে লিগ্যান্ড বাঁধাইয়ের পরিবর্তনের পরিমাণ নির্ধারণ করে, যা লক্ষ্য এনগেজমেন্টের একটি ভিভো পরিমাপ দেয়।
প্রশ্ন: কেন [18F]Fallypride ডোপামিন রিসেপ্টর ইমেজিংয়ের জন্য ব্যবহার করা হয়?
A: [18F]Fallypride-এর D2-এর মতো রিসেপ্টরগুলির জন্য উচ্চ সখ্যতা রয়েছে এবং স্ট্রাইটাল এবং এক্সট্রাস্ট্রিয়াটাল মস্তিষ্কের উভয় অঞ্চলেই রিপোর্ট বাঁধাই করে। বিপরীত বাইন্ডিং এটিকে গতিশীল পিইটি অধ্যয়ন এবং ফার্মাকোলজিকাল ডিসপ্লেসমেন্ট পরীক্ষার জন্য উপযুক্ত করে তোলে।
প্রশ্ন: [18F]Fallypride PET-এর সময় হ্যালোপেরিডল চ্যালেঞ্জের উদ্দেশ্য কী?
উত্তর: হ্যালোপেরিডল একটি প্রতিযোগী ডোপামিন রিসেপ্টর বিরোধী। একটি গতিশীল PET অধিগ্রহণের সময় দেওয়া, এটি গবেষকদের [18F]Fallypride বাইন্ডিংয়ের পরিবর্তন পর্যবেক্ষণ করতে দেয়। আঞ্চলিক ট্রেসার বাইন্ডিংয়ে একটি হ্রাস এই পড়াকে সমর্থন করে যে সংকেতটিতে নির্দিষ্ট, বিপরীতমুখী D2/D3 রিসেপ্টর বাইন্ডিং অন্তর্ভুক্ত রয়েছে।
প্রশ্ন: একটি একক ডোজ পিইটি চ্যালেঞ্জ কি ডোজ-অকুপেন্সি সম্পর্ক স্থাপন করতে পারে?
উত্তর: না। একটি একক-ডোজ চ্যালেঞ্জ একটি ইন্টারভেনশন পয়েন্টে ফার্মাকোলজিক্যাল ডিসপ্লেসমেন্ট রিপোর্ট করে। একটি ডোজ-অকুপেন্সি সম্পর্কের জন্য বেশ কয়েকটি ডোজ মাত্রা প্রয়োজন, আদর্শভাবে প্লাজমা পিকে পরিমাপের সাথে যা রিসেপ্টর দখলের সাথে সিস্টেমিক এক্সপোজার সম্পর্কিত।
প্রশ্ন: রিসেপ্টর দখল এবং ওষুধের কার্যকারিতার মধ্যে পার্থক্য কী?
A: রিসেপ্টর দখল পরিমাপ লক্ষ্য ব্যস্ততা. ওষুধের কার্যকারিতা একটি যৌগের তার উদ্দেশ্যযুক্ত ফার্মাকোলজিক্যাল বা থেরাপিউটিক প্রভাব তৈরি করার ক্ষমতাকে বোঝায়। উচ্চ দখল অগত্যা একটি উপকারী কার্যকরী প্রতিক্রিয়ায় অনুবাদ করে না, তাই উভয় পরিমাপই একজন CNS প্রার্থীর মূল্যায়নের অন্তর্গত।
প্রশ্ন: কেন অ-মানব প্রাইমেটগুলি সিএনএস রিসেপ্টর পিইটি অধ্যয়নের জন্য দরকারী?
উত্তর: এনএইচপিগুলি আঞ্চলিক পিইটি বিশ্লেষণের জন্য একটি বৃহত্তর মস্তিষ্ক এবং মানুষের সাথে ঘনিষ্ঠ নিউরোঅ্যানাটমিক্যাল এবং শারীরবৃত্তীয় মিল অফার করে। একই প্রাণীতে বারবার ইমেজিং রিসেপ্টর বাঁধাই এবং ফার্মাকোলজিকাল প্রতিক্রিয়ার অনুদৈর্ঘ্য মূল্যায়নের অনুমতি দেয়।
