মানুষ বনাম বানরে ইউরিক অ্যাসিড বিপাক: ওষুধের বিকাশের জন্য অনুবাদমূলক প্রভাব

মানুষ এবং বানর: একটি ভাগ করা জিনোম, ভিন্ন বিপাকইউরিক অ্যাসিড জীববিজ্ঞান অনুবাদমূলক ওষুধের বিকাশ সম্পর্কে কী প্রকাশ করে

রিসাস ম্যাকাকের একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে এগুলোর মধ্যে বেসলাইন সিরাম ইউরিক অ্যাসিডের মাত্রাঅ-মানব প্রাইমেট (NHPs)মানুষের মধ্যে পর্যবেক্ষণ করা প্রায় এক-দশমাংশ। এই আপাতদৃষ্টিতে ছোট সংখ্যাগত পার্থক্যের পিছনে রয়েছে একটি নির্ধারক বিবর্তনীয় ঘটনা-যা আজ বিপাকীয় ওষুধের বিকাশের সাফল্য এবং ব্যর্থতাকে রূপ দিতে চলেছে৷

প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণায়, বিজ্ঞানীরা প্রায়শই একটি বিভ্রান্তিকর ফলাফলের সম্মুখীন হন: যৌগগুলি যেগুলি শক্তিশালী ইউরেট প্রদর্শন করে{0}}মানকের গবেষণায় কার্যকারিতা হ্রাস করে তা প্রায়ই মানুষের ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে সীমিত বা কোন সুবিধা দেখায় না। এই অনুবাদের ফাঁক আনুষঙ্গিক নয়। পরিবর্তে, এটি মানুষ এবং তাদের নিকটতম প্রাইমেট আত্মীয়দের মধ্যে একটি মৌলিক বিপাকীয় পার্থক্য প্রতিফলিত করে।

বিপাকীয় এবং রেনাল ড্রাগ ডেভেলপমেন্টে যুক্তিসঙ্গত মডেল নির্বাচন, অধ্যয়নের নকশা এবং ডেটা ব্যাখ্যার জন্য এই ভিন্নতা বোঝা গুরুত্বপূর্ণ।

বেশিরভাগ স্তন্যপায়ী প্রাণীর মধ্যে, ইউরিক অ্যাসিড পিউরিন বিপাকের চূড়ান্ত পণ্য নয়। কার্যকরী ইউরিকেস (ইউরেট অক্সিডেস) ইউরিক অ্যাসিডকে অ্যালানটোইনে রূপান্তরিত করে, একটি অত্যন্ত দ্রবণীয় যৌগ যা সহজেই প্রস্রাবে নির্গত হয়।

তুলনামূলক জিনোমিক এবং ফাইলোজেনেটিক বিশ্লেষণগুলি ইঙ্গিত করে যে এই পথটি রিসাস এবং সাইনোমলগাস বানর সহ অ-{0}}মানব প্রাইমেটের বিশাল সংখ্যাগরিষ্ঠের মধ্যে অক্ষত থাকে। বিপরীতে, হোমিনোয়েড বংশ-মানুষ এবং বড় বনমানুষ সহ-ইউরিকেস কার্যকলাপের গুরুতর ক্ষতির সম্মুখীন হয়েছে।

আণবিক প্রমাণ ইঙ্গিত করে যে ইওসিনের শেষের দিকে থেকে শুরুর অলিগোসিন সময়কালে (প্রায় 20-30 মিলিয়ন বছর আগে), প্রগতিশীল মিউটেশন ইউরিকেস অনুঘটকের কার্যকারিতা হ্রাস করেছিল। একটি মূল প্রতিস্থাপন (F222S), যা পূর্বপুরুষের হোমিনোয়েডগুলিতে চিহ্নিত, এনজাইমের কার্যকলাপে একটি নাটকীয় হ্রাস এবং শেষ পর্যন্ত সম্পূর্ণ কার্যকরী নিষ্ক্রিয়তার দিকে পরিচালিত করে।

ফলস্বরূপ, ইউরিক অ্যাসিড মানুষের মধ্যে পিউরিন বিপাকের টার্মিনাল পণ্য হয়ে ওঠে-স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে একটি বিরল বৈশিষ্ট্য।

এই বিবর্তনীয় পরিবর্তনগুলি আকর্ষণীয় শারীরবৃত্তীয় পার্থক্যগুলিতে অনুবাদ করে:

মানুষ

• প্রাপ্তবয়স্ক পুরুষ: ~2.4-7.4 mg/dL
• প্রাপ্তবয়স্ক মহিলা: ~1.4-5.8 mg/dL

রিসাস বানর: ~0.87 mg/dL

ইঁদুর (ইঁদুর): ~1.9–2.0 mg/dL

কুকুর: ~0.0–1.0 mg/dL

এইভাবে, মানুষ সিরাম ইউরিক অ্যাসিডের ঘনত্ব প্রদর্শন করে যা সাধারণত NHP সহ বেশিরভাগ পরীক্ষাগার প্রাণীর তুলনায় 3-10 গুণ বেশি।

গুরুত্বপূর্ণভাবে, এই পার্থক্যটি নিছক পরিমাণগত নয়-এটি একটি মৌলিকভাবে ভিন্ন বিপাকীয় শেষ বিন্দুকে প্রতিফলিত করে।

মানুষের মধ্যে, সিরাম ইউরিক অ্যাসিড আনুমানিক ছাড়িয়ে গেলে জয়েন্টের তরলে মনোসোডিয়াম ইউরেট সুপারস্যাচুরেটেড হয়ে যায়।37 ডিগ্রিতে 6.8 mg/dL, স্ফটিক জমা এবং গাউট ঝুঁকি বৃদ্ধি.

দুটি মূল কারণের জন্য বানররা খুব কমই এই প্রান্তিকে পৌঁছায়:

• কার্যকরী uricase কার্যকলাপ, যা ক্রমাগত ইউরিক অ্যাসিড হ্রাস করে
• উচ্চতর ইউরেট স্তর বজায় রাখার সীমিত ক্ষমতাএমনকি পরীক্ষামূলক চ্যালেঞ্জের মধ্যেও

উদাহরণস্বরূপ, Tang et al. (2021) রিপোর্ট করেছে যে রিসাস বানরের উচ্চ-ডোজ ইনোসিন প্রশাসন সিরাম ইউরিক অ্যাসিডকে বাড়িয়েছে মাত্র ~201 μmol/L, মানুষের গাউট থ্রেশহোল্ডের (~404 μmol/L) নীচে।

এই অন্তর্নিহিত প্রতিরোধ দীর্ঘস্থায়ী হাইপারুরিসেমিয়া এবং গাউটের জন্য প্রচলিত বানরের মডেলগুলির একটি প্রধান সীমাবদ্ধতাকে হাইলাইট করে।

ইউরিকেসের উপস্থিতি বা অনুপস্থিতি অনুবাদমূলক ফার্মাকোলজির জন্য গভীর পরিণতি রয়েছে।

বেশিরভাগ পরীক্ষামূলক প্রাণী-NHPs সহ-নিম্ন বেসলাইন ইউরিক অ্যাসিডের মাত্রা বজায় রাখে, এটিকে সরাসরি ইউরেট এক্সট্রাপোলেট করা কঠিন-মানুষের জন্য কার্যকারিতা হ্রাস করে। ইউরিকেস ইনহিবিটর বা পিউরিন প্রিকারসার ব্যবহার করে বানরদের মধ্যে তীব্র হাইপারইউরিসেমিয়া হতে পারে, এই মডেলগুলি সাধারণত:

• প্রতিনিধিত্ব করুনস্বল্প-মেয়াদী, বিপরীত অবস্থা
• পুনরাবৃত্তি করতে ব্যর্থদীর্ঘস্থায়ী ইউরেট জমে
• সম্পূর্ণরূপে প্রজনন করবেন নামানুষের রেনাল ইউরেট হ্যান্ডলিং

তা সত্ত্বেও, যথাযথভাবে ব্যবহার করা হলে NHPগুলি এই জায়গায় মূল্যবান থাকে।

Prisys Biotech এ, সাইনোমলগাস বানর প্রাথমিকভাবে প্রয়োগ করা হয়বিপাকীয় এবং কার্ডিওমেটাবলিক রোগ গবেষণা, স্থূলতা, ডিসলিপিডেমিয়া, ইনসুলিন রেজিস্ট্যান্স এবং ফ্যাটি লিভার রোগের মডেল সহ।

যদিও তাদের ইউরিক অ্যাসিড বিপাক মানুষের থেকে আলাদা, সাইনোমলগাস বানরগুলি স্বতন্ত্র সুবিধা দেয়:

• উচ্চ অনুবাদমূলক প্রাসঙ্গিকতাড্রাগ বিপাক এবংফার্মাকোকিনেটিক্স (PK)
• তুলনীয়রেনাল ফিজিওলজি এবং ট্রান্সপোর্টার এক্সপ্রেশন প্যাটার্ন
• মূল্যায়নের জন্য শক্তিশালী প্ল্যাটফর্মসিস্টেমিক বিপাকীয় প্রভাব, টার্গেট এনগেজমেন্ট, এবং অফ-টার্গেট টক্সিসিটি

যৌগগুলি অধ্যয়ন করার সময় যেগুলি পরোক্ষভাবে ইউরিক অ্যাসিডের মাত্রাগুলিকে প্রভাবিত করে-যেমন ফ্রুক্টোজ বিপাক, লিপিড হ্যান্ডলিং, বা রেনাল ট্রান্সপোর্টারগুলিকে লক্ষ্য করে-এই মডেলগুলি গুরুতর যান্ত্রিক অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করে, এমনকি যদি পরম ইউরেটের মাত্রা ভিন্ন হয়।

ইউরিকেস কার্যকলাপের বাইরে, মানুষ এবং বানরের রেনাল ইউরেট পরিচালনার ক্ষেত্রে যথেষ্ট পার্থক্য রয়েছে।

মানুষের মধ্যে, প্রায়ফিল্টার করা ইউরেটের 90% পুনরায় শোষিত হয়রেনাল ট্রান্সপোর্টারদের মাধ্যমে (যেমন, URAT1, GLUT9), সিস্টেমিক ধরে রাখার প্রচার।

বানরদের মধ্যে, ইউরিকেস-মধ্যস্থ অবক্ষয়ের কারণে ইউরেটের মোট লোড কম হয় এবং সেই অনুযায়ী পুনর্শোষণের গতিশীলতা ভিন্ন হয়।

ফলস্বরূপ, রেনাল ইউরেট পরিবহনকারীদের লক্ষ্য করে ওষুধগুলি প্রজাতি-নির্দিষ্ট ফার্মাকোডাইনামিক্স এবং এক্সপোজার-প্রতিক্রিয়া সম্পর্ক প্রদর্শন করতে পারে।

এটি একীকরণের গুরুত্বকে বোঝায়ইন ভিট্রো ট্রান্সপোর্টার ডেটা, তুলনামূলক পিকে, এবংমেকানিজম-চালিত ব্যাখ্যাNHP মডেল ব্যবহার করার সময়।

বেশ কয়েকটি অনুমান প্রস্তাব করা হয়েছে:

• অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট ক্ষতিপূরণ তত্ত্ব: অন্তঃসত্ত্বা ভিটামিন সি সংশ্লেষণের ক্ষতির পর ইউরিক অ্যাসিড আংশিকভাবে ভিটামিন সি প্রতিস্থাপিত হতে পারে। যাইহোক, এই ইভেন্টগুলির সময়রেখা সম্পূর্ণরূপে সারিবদ্ধ নয়।
• "মিতব্যয়ী জিন" হাইপোথিসিস(বর্তমানে আরও ভাল সমর্থিত): উন্নত ইউরিক অ্যাসিড ফ্রুক্টোজ-চালিত লাইপোজেনেসিস বাড়ায়, দক্ষ শক্তি সঞ্চয়ের প্রচার করে।

পরীক্ষামূলক তথ্য থেকে জানা যায় যে বর্ধিত ইউরিক অ্যাসিড খাদ্যতালিকাগত ফ্রুক্টোজকে ট্রাইগ্লিসারাইডে দ্রুত রূপান্তরিত করে, প্রায় অর্ধেক ক্যালোরিকে চর্বি হিসাবে সঞ্চয় করে-খাদ্যের একটি সুবিধা-প্রাথমিক প্রাইমেটদের মুখোমুখি হওয়া দুর্লভ পরিবেশে।

সমসাময়িক মানুষের মধ্যে, উচ্চতর ইউরিক অ্যাসিড একটি দ্বি-ধারী তলোয়ারকে প্রতিনিধিত্ব করে:

• ঝুঁকি: গাউট, নেফ্রোলিথিয়াসিস, কার্ডিওমেটাবলিক রোগ
• সম্ভাব্য সুবিধা: অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট ক্ষমতা, সম্ভাব্য neuroprotective প্রভাব

ক্লিনিকাল পর্যবেক্ষণগুলি নির্দিষ্ট নিউরোডিজেনারেটিভ অবস্থার সাথে নিম্ন ইউরিক অ্যাসিডের মাত্রা যুক্ত করেছে, যা একটি জটিল, প্রসঙ্গ-নির্ভর ভূমিকার পরামর্শ দেয়।

এই ভারসাম্য বোঝা অত্যাবশ্যক-শুধুমাত্র ইউরেট কমানোর-থেরাপির জন্য নয়, বিস্তৃত বিপাকীয় এবং CNS ওষুধের বিকাশের জন্যও।

মানুষ এবং বানরের মধ্যে ইউরিক অ্যাসিড বিপাকের ভিন্নতা একটি প্রাণবন্ত অনুস্মারক যে জেনেটিক প্রক্সিমিটি বিপাকীয় সমতা নিশ্চিত করে না।

ড্রাগ ডেভেলপারদের জন্য, মূল পাঠ হল পশুর মডেলগুলিকে পরিত্যাগ করা নয়-কিন্তুনির্ভুলতা, স্বচ্ছতা এবং যান্ত্রিক সচেতনতার সাথে তাদের ব্যবহার করুন.

প্রাক-ক্লিনিকাল কার্যকারিতা মূল্যায়ন করার সময়, একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রশ্ন সর্বদা জিজ্ঞাসা করা উচিত:

কোন প্রজাতি ব্যবহার করা হয়েছিল-এবং কোন বিপাকীয় পথ এটি সত্যিই প্রতিনিধিত্ব করে?

উত্তরটি শেষ পর্যন্ত নির্ধারণ করতে পারে যে একটি প্রতিশ্রুতিশীল যৌগ মানব রোগীদের জন্য অর্থপূর্ণ উপকারে অনুবাদ করতে পারে কিনা।